La chloroquine est-elle efficace contre la Covid-19 ? © mbruxelle, Adobe Stock

Santé

Chloroquine : pourquoi Futura choisit de ne plus en parler

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La science n'a pas réellement dit son dernier mot au sujet de la chloroquine dans le cadre de la Covid-19. Pourtant, nous choisissons de ne plus en parler jusqu'à ce que la science tranche le débat. Nous vous expliquons pourquoi.

La démarche, l'esprit scientifique ne ressortiront pas indemnes de toutes ses péripéties. Ce sont eux qui se sont fait allègrement piétiner lors de cette affaire. On leur a largement préféré - dans les médias, chez certains scientifiques, chez une partie de la population - l'aplomb, l'intuition, la popularité. Le débat scientifique à ce sujet est devenu politique. Impossible d'en discuter dans le calme et le respect de la méthode. C'est pour toutes ces raisons que nous ne parlerons plus de ce sujet jusqu'à ce que la science tranche la question.

Un cas d'école

Cette affaire a été un superbe cas d'école pour présenter les sciences médicales. Il a été utile de pointer du doigt les nombreuses erreurs méthodologiques des travaux du professeur Raoult ainsi que son engouement hâtif. Celles et ceux qui enseignent la méthode scientifique et l'esprit critique ont de la matière pour leurs exercices pratiques.

Cependant, le débat a très vite glissé dans la sphère politique avec les anti-chloroquine d'un côté et les pro-chloroquine de l'autre. Pourtant la démarche scientifique n'est ni pro, ni anti. Elle valorise le doute, la prise de recul et se préoccupe peu de notre désir d'efficacité envers une thérapeutique (spoiler : tout le monde aimerait que la chloroquine soit efficace) : elle a vocation à trancher le réel, pas à nous bercer d'illusions rassurantes.

Bien sûr, ces paroles sont peut-être celles d'un idéaliste. Ce sont des hommes et des femmes qui font la science. Elle est donc imparfaite et croire qu'elle ne serait que faits objectifs inaltérés est illusoire. Mais je ne veux pas entrer dans des considérations épistémologiques techniques. Soyons sérieux. La science, avec toutes ses imperfections assumées dans le but d'évoluer constamment, est notre meilleur outil de connaissance du réel.

Outre les manipulations, les détournements possibles à des fins politiques ou économiques, si elle est bien faite, elle tranche le réel. Elle dit ce que nous ne savons dire sans elle sur la description de notre monde. Désormais, il n'y a plus rien à dire sur la chloroquine. Nous avons collectivement parlé des études médiocres et des bonnes études, relevé les mauvais argumentsla nécessité des essais cliniques, son histoire médiatique et les conséquences néfastes de cet engouement. Que ce soit ici ou chez nos confrères de France Culture ou de Check News, pour ne citer qu'eux. Il faut dès lors, nous semble-t-il, arrêter d'entretenir ce climat d'oppositions stériles et anxiogènes. 

 Le débat sur la chloroquine a bien dépassé le cadre de la controverse scientifique. © Baranq, Adobe Stock

Le dialogue impossible 

L'étude de The Lancet, observant les potentiels dangers de la chloroquine, vient d'être rejetée après le rétractation de trois de ces auteurs et un récent essai clinique randomisé en double aveugle en défaveur d'un usage prophylactique de la chloroquine vient de paraître dans le New England Medical Journal. Mais nous sommes tous à bout. Les scientifiques et les journalistes scientifiques qui ont tenté de défendre la science dans cette affaire n'en peuvent plus. Taxés de rouler pour « Big Pharma » ou pour un parti politique divers à la moindre critique des études sur la chloroquine. Sans oublier les insultes et parfois même, les menaces...

Les discussions épistémiquement rationnelles, dans le calme, le respect de l'autre et de la méthode scientifique sont presque inexistantes. Ce sujet soulève beaucoup trop de passions. En témoignent les affrontements sur les réseaux sociaux ou sur les plateaux télé. Nous n'en pouvons plus.

Chez Futura, nous faisons donc le choix de ne plus parler de la chloroquine. Nous écrirons un dernier article uniquement lorsque nous disposerons de suffisamment d'essais rigoureux (randomisés, multicentriques, etc.) avec une forte puissance statistique, tels que Discovery ou Recovery. Ces données permettront de réduire l'incertitude de façon précise, dans un sens, ou dans l'autre. Rappelons que le faisceau de preuves actuel joue en défaveur de la chloroquine dans le cadre de la Covid-19.

Pour illustrer la fatigue, la lassitude et le désarroi d'une partie du monde scientifique et journalistique, nous avons récolté plusieurs témoignages provenant de personnes qui ont tenté de défendre l'esprit scientifique ces derniers mois. Parce que derrière la défense de la science, se cachent des hommes et des femmes en quête d'un monde pour plus de raison épistémique : 

« On est face à un mur d'opinions tranchées, exprimées de manière brutale, politisée, conflictuelle, alors même qu'il n'existe aucune conclusion tranchée. On ne peut pas informer sereinement sur l'état de la science dans un contexte qui rejette la méthode scientifique et son esprit. » Marcus Dupont-Besnard, journaliste scientifique pour Numerama

« C'est un constat sisyphien, affaire après affaire, on ne sait toujours pas expliquer au grand public comment fonctionnent la science, l'acquisition de connaissances et les procédures de publication. » Yann Duroc, docteur en génétique végétale et ingénieur agronome.

« Pour moi, c'est plus une lassitude complète sur le traitement des sciences par les médias auprès de la population. Je n'ai plus envie de parler de coronavirus ou de chloroquine principalement parce que pisser dans un violon ou jongler avec des assiettes à soupe serait plus constructif. » Damien Ferhadian, postdoctorant en biologie moléculaire et en virologie. 

« Nous avons essayé de privilégier tout le temps une approche rationnelle, factuelle, basée sur les études et la littérature scientifique. Et malgré cette approche, très vite, dès la première chronique en fait, nous nous sommes rendu compte qu'on était au-delà de la rationalité. Que ça touchait les gens, que ça stimulait une anxiété collective qui empêchait beaucoup de monde de réfléchir calmement, qu'on avait basculé du côté de l'émotivité et de l'opinion. J'ai essuyé un shitstorm des enfers de gens qui me hurlaient dessus en me demandant de m'excuser publiquement, de démissionner, voire de me jeter sous un camion, parce que j'avais eu le malheur de mettre en doute la position d'énonciation de Tomas Pueyo - parce que lui, au moins, il avait vu que c'était bien pire que ce qu'on annonçait, et que c'était un visionnaire, et que j'étais moi, sale petit journaliste scribouillard, pour oser contredire ses conclusions (ce que, au demeurant, je n'ai jamais fait). Là je me suis rendu compte, brutalement, de l'hystérie suscitée par l'épidémie, la perte de sens commun et, quelque chose qui m'a, je dois dire, assez terrifié tout du long, et qui continue de me terrifier aujourd'hui, y compris chez certains confrères ou consœurs journalistes : la fascination du pire. Je crois que le débat sur la chloroquine est un peu l'acmé de ça. Désormais, c'est le temps de la paix et du recul. Ramener tout à la rationalité, à ce que l'on peut et ne peut pas dire, et ne pas hésiter à dire lorsque la science ne sait pas. La science ne sait pas tout, et les gens, dans cette période hypertendue, en attendent un absolu : trouver une solution, de préférence miracle, dire blanc ou noir, et point. Or blanc ou noir, ce n'est pas scientifique. "Fin de partie", ce n'est pas scientifique. Démêler ce qui est scientifique de ce qui relève de la politique ou de la communication, inlassablement. C'est je pense le plus important, et ce que nous avons essayé de faire depuis le début. » Nicolas Martin, producteur de la méthode scientifique sur France Culture. 

« J'ai l'impression que la science a perdu de sa superbe à cause de la surmédiatisation et de la société actuelle qui a besoin d'immédiateté. La médiatisation clive les positions, fait passer la science dans le débat politique, et exacerbe cette nécessité d'avoir une réponse certaine et fiable tout de suite. Mais la science, qu'on le veuille ou non, cela prend du temps ! C'est parfois dur à accepter, mais c'est la réalité ! Bien sûr qu'on aurait tous préféré avoir un traitement efficace rapidement, que ça soit la chloroquine ou un autre, mais cela ne se fait pas en quelques semaines. » Claudie Gabillard-Lefort, postdoctorante en immunologie. 

« Personnellement, je suis lassé et déçu autour du débat sur l'hydroxychloroquine. Il y a un gaspillage d'argent et de moyen pour correctement pondre des études correctes. Cette précipitation est usante. Est-ce l'attrait des lumières médiatiques ? D'être le premier dans les médias ? Hier encore avec l'essai du New England Medical Journal, on reste sur notre faim. Ses limitations sont sérieuses et nuancent pas mal l'étude. Il faudra donc encore attendre la prochaine étude. C'est lourd, stressant et usant. Je voudrais passer à autre chose. » Anthony Guihur, chercheur en biologie moléculaire végétale.

« Il n'y en a pas un pour relever l'autre. Que ce soit les études "pour" ou les études "contre", Raoult, l'Organisation mondiale de la Santé, les politiques. Ces règlements de compte par presse interposée sont juste pitoyables. L'image de la science et des scientifiques auprès du grand public en sort écornée pour très très longtemps. » Alexis Verger, biologiste moléculaire.

« Je ressens une fatigue à l'égard de cette affaire depuis des mois. Dès les premiers articles sur ce traitement, j'ai pu sentir à quel point la recherche était déconnectée du grand public. On nous apprend toujours l'humilité dans la recherche scientifique : émettre une hypothèse, puis la prouver par l'expérimentation. Mais ici, un professeur renommé, à coups d'arguments d'autorité, a voulu nous faire croire que son intuition avait valeur de prédiction. Je le répète souvent mais dans ce domaine, que l'on soit prix Nobel ou étudiant en Master, une intuition n'a aucune valeur de preuve. Bien évidemment, cela peut constituer une piste, mais il faut la tester méthodologiquement afin de convaincre ensuite l'ensemble de la communauté scientifique de nous suivre. Cette lassitude, cette colère que je ressens, a ébranlé la vocation que j'ai pour la recherche depuis plus de dix ans. Si je me tue tous les jours à faire des expériences rigoureuses, à lire la littérature scientifique, à écrire des articles, à faire des demandes de financement, et qu'un seul homme peut tout balayer d'un revers de main aux yeux du grand public, à quoi bon ? Les essais cliniques de qualité vont bientôt sortir sur la chloroquine et finiront probablement par montrer son inefficacité à traiter la Covid-19 (comme tous les autres virus depuis 50 ans), mais la recherche en gardera les stigmates pendant très longtemps... » Benoît Thibault, chercheur postdoctorant en oncologie.

« Mon ressenti principal aujourd'hui c'est : lassitude. Envie de passer à autre chose. Je ne vais pas refaire le déroulé des événements mais ça a vraiment été épuisant de tenter de lutter contre les arguments d'autorités, les "mais lui au moins il soigne", les "c'est mieux que rien". Au final, en plus de la lassitude j'ai une énorme déception sur le manque de soutiens et de courage de certaines autorités, les cautions scientifiques et politiques de Didier Raoult, l'incapacité à considérer que le « c'est peut-être pire que rien » plutôt que « c'est forcément mieux que rien », et d'ailleurs l'incapacité à voir que les soins apportés ne sont pas rien. J'ai du mal à comprendre comment des gens éduqués à l'esprit critique se sont laissé embarquer là-dedans. Outre ces déceptions, une certaine colère concernant le traitement médiatique. Je comprends l'objectif d'audience, mais la Santé publique doit passer avant. Après les épisodes NoFakeMed et NoFakeScience, je pensais que justement on allait faire un peu plus confiance aux faits scientifiques et apprendre les cultures du doute et du risque. Je pensais aussi que cette crise permettrait de mieux appréhender les problématiques liées au développement des traitements et des vaccins. Au final, on a fait tout ce qu'on a pu pour sauver le maximum de vie, mais ce qui ressortira, ce sera une figure de martyr. Est-ce que nous, les pro-sciences avons une responsabilité ? Peut-être. Il faudra aussi faire notre introspection pour savoir comment mieux lutter contre les préjugés sans les renforcer, vulgariser de la meilleure manière possible, et apprendre à lutter contre les charlatans. Afin que les mêmes erreurs ne soient pas commises dans le futur. Car elles deviendraient alors des fautes. Mais pour ça, il faudra tout un appareil qui fonctionne, et certaines des déceptions que j'ai citées plus haut devront être corrigées : plus de journalistes scientifiques, des autorités qui fassent le boulot et n'hésitent pas à s'en prendre aux mandarins. J'ai quand même espoir que pour les jeunes une vraie éducation à l'esprit critique soit mise en place pour que ça ne se reproduise plus. » Alexis Quentin, ingénieur nucléaire et docteur en physique

« On pensait que les gens reviendraient à la raison avec les signaux s'accumulant dans le sens du manque d'efficacité de la chloroquine mais, poussés par la communication de Raoult qui a fait le choix de la fuite en avant au détriment de toute raison et en s'asseyant sur la méthode scientifique et les remarques de ses pairs, ils ont été au contraire galvanisés. Le débat devenant de moins en moins rationnel et de plus en plus politique, nous nous sommes lassés d'interagir sur ce sujet. Nous sommes face à un trait humain trop puissant, la volonté de croire, d'avoir raison et d'imposer son point de vue est plus forte que la capacité de douter et changer d'avis. On en a tiré les leçons et on a compris que c'était maintenant inutile de débattre. Une fois que les gens ont choisi un camp c'est trop tard. » Le magazine Rage Culture.

« Je n'ai plus envie de débattre avec des fanatiques qui ne reculent devant aucune attaque pour défendre leur gourou. J'ai pris de la distance avec le sujet et il me tarde que cette page se tourne, même si elle me laissera un goût amer. » Pauline Jeannot, chercheuse postdoctorante à l'université de Lund en Suède.

« Tout ça m'a rendu bien plus combatif. Sauver un quota minimum de rationalité, et in fine, d'humanité envers les malades, m'est apparu comme un geste défensif, obligatoire, vital, contre une pression idéologique puisant ses inspirations peut-être 600 ans avant notre époque. Mais que de tensions, de craintes pour la cohésion de la société. Je sens que le combat ne fait que commencer concernant l'épidémiologie et les thérapeutiques. Le pain est sur la planche. » Clément, pharmacien de formation.

« La communauté scientifique française a été écrasée par les communications tonitruantes et toute cette crise montre qu'on est dans une société du paraître, qu'il n'y a plus de place pour le fond, que la majorité des médias, pour meubler de l'information en continu, ne réfléchissent plus. Et c'est bien ça qui me fait le plus peur. On croit n'importe quoi, surtout si c'est asséné avec assez de péremption. » Isabelle Cibois-Honnorat, médecin généraliste et actuellement présidente du conseil scientifique du congrès de la médecine générale.

Laure Dasinieres, journaliste indépendante et Mathieu Rebeaud, doctorant en biochimie des protéines, s'adonnant à un concours de « punchlines » sur Twitter, pour témoigner de leur lassitude.

La conclusion qui s'impose est la suivante : laissons la science se faire. C'est la seule chose qui vaille dans cette histoire qui attise bien trop les foules qui savent déjà. On ne peut rien dire de façon pérenne. Plus de journalistes scientifiques doivent être présents dans les médias de tous bords pour éviter que des mascarades comme celle-ci se reproduisent. Si la volonté des médias est vraiment d'informer et d'élever le niveau de compréhension des sciences dans la population, c'est nécessaire. La science ne doit pas être un moyen de faire grimper les audiences. Sinon, au prix de creuser la tombe de son appréhension. Faites du buzz avec tout ce que vous voulez, mais laissez la science tranquille.

Quatre vers pour la science

Plongé au sein d'une très grande incertitude, la chloroquine fait office de béatitude.

Le réel n'est jamais ce que nous désirons, il faut l'interroger pour répondre aux questions.

Nos croyances sont de mauvaises habitudes, elles nous réduisent toujours à la servitude.

Finalement qu'importe ce que nous dirons, nous défendrons la science et ses derniers bastions.

Pour en savoir plus

Chloroquine : on fait le point sur les recherches

Par Julien Hernandez le 21/05/2020

L'affaire de la chloroquine a fait couler beaucoup d'encre et a monopolisé l'arène médiatique ces dernières semaines. Après notre premier article sur le sujet, que pouvons-nous en dire presque deux mois plus tard ?

Sans toute cette mascarade autour de l'hydroxychloroquine (HCQ), nous aurions tous sagement attendu les essais randomisés en double aveugle, sans jamais entendre parler de cette molécule. Mais la suite de l'histoire ne s'est pas passée comme cela. Nul besoin de rappel, vous pourrez retrouver un historique de ce capharnaüm scientifico-médiatique dans l'article précédent (voir ci-dessous). Nous évitons de relayer des travaux prépubliés sauf lorsqu'ils servent de support de communication. Nous faisons donc un suivi des études qui sortent dans la littérature scientifique. Spoiler : elles comportent toutes des biais plus ou moins importants. Le faisceau de preuves n'est donc toujours pas définitif même si on doute de plus en plus que son efficacité soit démontrée un jour dans cette indication.

Des antécédents peu favorables 

Comme nous l'évoquions dans notre précédent article, le passif de la chloroquine dans les maladies virales ne joue pas vraiment en sa faveur. De même, des analyses pharmacocinétiques récentes poussent à la prudence. En plus de cela, les récepteurs où elle agit laissent prédire des effets secondaires probables dans la Covid-19, comme l'atteste une étude internationale. Les preuves précliniques ont donc été, semble-t-il, légèrement surestimées, mais soit. Ce qui est fait est fait et à l'heure actuelle on compte plus d'une centaine d'essais visant à tester l'HCQ dans des essais cliniques, en plus de Discovery et Recovery.

Le bénéfice du doute 

Même si les éléments précliniques semblent peu robustes, on peut accorder le bénéfice du doute à l'hypothèse énonçant que l'HCQ aurait une balance bénéfices-risques positive chez les patients (ou chez certaines catégories précises de patients) atteints de Covid-19. Malheureusement, les études chinoises sur lesquelles démarrait l'engouement ne sont toujours pas disponibles. Les études réalisées à Marseille n'ayant pas respecté les standards méthodologiques, pour des raisons non fondées comme l'urgence ou l'éthique, n'ont pas réussi à convaincre la communauté scientifique de l'utilité de cette thérapeutique. Pour autant, le bénéfice du doute est accordé. Chez Futura, nous l'accordons depuis le début. Sans cesse, nous répétons qu'il faut attendre les essais cliniques de bonne qualité. Cela laisse la place à une potentielle efficacité de l'HCQ. Car, dans ce combat entre pro et anti, il ne faut pas s'y tromper, ce qui comptera et qui mettra un terme à ce débat, ce sont bien les preuves scientifiques et rien d'autre.

Ce sont les preuves scientifiques qui mettront un terme au débat sur l'HCQ. © Zerbor, Adobe Stock

Trois nouvelles études publiées

On s'exaspérait des études mises en avant de façon grandiloquente sortant d'un serveur préprint ou d'une Dropbox. Ces études ne devraient pas servir à la communication pour le grand public, elles sont faites pour la communication entre chercheurs car de nombreux biais peuvent encore s'y cacher. Une étude publiée n'est pas toujours exempte de biais comme nous allons le voir, mais cela limite normalement les énormités auxquelles on a parfois assisté dans cette guerre des prépublications. 

Les deux premières études sont des études d'observations, publiées respectivement le 7 et le 14 mai, dans le New England Journal of Medicine (NEJM) et dans le British Medical Journal (BMJ). Elles concluent toutes deux à l'inefficacité de l'HCQ aux dosages prescrits (600 mg, et 600 mg au jour 1 puis 400 mg respectivement) sur le même critère principal : la survenue de la guérison, du transfert en unité de soins intensifs ou de la mort. Elles comportent plusieurs biais. Dans l'étude du NEJM, l'HCQ a par exemple été donnée aux cas les plus graves. Dans celle du BMJ, l'échantillon est assez mince avec 181 patients, ce qui nous laisse avec une faible puissance statistique. Ces études étant des expériences d'observations, on ne peut de toute façon pas en déduire de relation de cause à effet.

La troisième étude est un essai clinique randomisé sans procédure d'aveuglement publié dans le BMJ. Si cela peut constituer des biais, c'est à ce jour, l'étude publiée la plus robuste concernant l'évaluation de l'HCQ dans le cadre de la Covid-19. Les dosages sont bien plus élevés que dans les autres études (1.200 mg pendant trois jours puis 800 mg). L'échantillon est également faible avec 150 patients seulement, ce qui prive l'étude d'une grande puissance statistique. Cette étude conclut à l'inefficacité de l'HCQ chez les patients modérés (deux patients seulement étaient sévères dans cette cohorte) et à la survenue de plus d'effets secondaires. 

On pourra toujours faire le reproche que ces études ne respectent pas le protocole « Raoult », c'est-à-dire, de l'HCQ et de l'azithromycine (AZI) aux dosages équivalents. On pourra toujours répondre que le promoteur du protocole en question aurait pu apporter des éléments de preuves plus robustes, comme une étude randomisée en double aveugle. Cela nous aurait évité beaucoup de ces méandres. 

D'autres nouvelles annexes

D'autres petites nouvelles sont à soulever. Premièrement, la pharmacovigilance espagnole a rapporté des cas de psychose, de suicide et de tentative de suicide chez des patients sous HCQ. Selon les autorités, ces troubles sont déjà connus avec l'HCQ et pourraient être exacerbés par le climat anxiogène de la période actuelle (pandémie, confinement). Des effets secondaires cardiaques ont encore été rapportés. Concernant le lopinavir/ritonavir aussi, des cas d'hépato-toxicité ont été rapportés. Aussi, le National Institute of Health (NIH) va entreprendre le travail qu'auraient dû faire les promoteurs de l'HCQ + AZI en France. Ils vont réaliser un essai randomisé contrôlé par placebo en double aveugle. Cette étude est plus ou moins similaire au protocole Raoult. La seule différence subsiste dans le dosage (400 mg par jour d'HCQ dans cet essai au lieu de 600 mg dans celui du Professeur Raoult). Cette étude devrait nous donner une sérieuse réponse préliminaire concernant cette hypothèse. Pour ce qui est dans l'HCQ seule, les deux grands essais européens Discovery (Europe) et Recovery (Grande-Bretagne) devraient clore le débat.


Chloroquine et Covid-19 : que faut-il en penser ? 

Article de Julien Hernandez, publié le 28 mars 2020

La chloroquine, ce traitement antipaludique, suscite moult débats sur les réseaux sociaux même parmi les scientifiques. Que faut-il penser de cette substance dans la lutte contre le Covid-19 ?

L'article qui suit ne juge pas la pratique médicale sur le terrain en temps de crise sanitaire. Il faut être conscient de la difficulté et de la nécessité de faire preuve de pragmatisme contre cette épidémie. De même, lorsqu'on navigue dans l'inconnu au sein d'une situation inédite, les mesures prises sont forcément inédites. MAIS. Parce que oui, il y a un « mais ».

Pour introduire l'objectif de cet article, citons Gandhi : « L'erreur ne devient pas vérité parce qu'elle se propage et se multiplie ; la vérité ne devient pas erreur parce que nul ne la voit. » Si cette célèbre et élégante allocution peut être utilisée pour justifier tout et son contraire, nous allons tenter de lui faire honneur ici. 

Le but sera alors d'identifier et d'évaluer le faisceau de preuves dont nous disposons à l'heure où l'article est rédigé afin de savoir si la chloroquine est (ou n'est pas, il faut savoir mettre son espoir de côté) un traitement adéquat (c'est-à-dire possédant un effet propre supérieur à un placebo et une balance bénéfices-risques positive) contre la nouvelle maladie Covid-19 induite par l'infection au SARS-CoV-2.

Bref retour sur la chloroquine 

La chloroquine est un antipaludique préventif et curatif. Elle est aussi utilisée contre des maladies auto-immunes telles que le lupus. La plupart du temps, c'est son dérivé chimique qui est prescrit : l'hydroxychloroquine (c'est-à-dire, avec un groupement alcool OH en plus sur la molécule). Quant au médicament, il porte le nom commercial de Plaquenil pour l'hydroxychloroquine et de Nivaquine pour la chloroquine.

Suite à l'emballement médiatique concernant cette molécule dont nous allons parler ci-dessous, un commentaire a été publié dans la littérature scientifique par deux chercheurs (Franck Touret et Xavier de Lamballerie) de l'Unité des Virus Émergents de l'université d'Aix-Marseille. Voici ce qu'on peut y apprendre au sujet de la chloroquine et de son historique dans le traitement des maladies virales respiratoires : 

  • Des expériences in vitro (sur des cellules, donc) suggèrent que la chloroquine inhibe la réplication du SARS-CoV-2.
  • Par le passé, la chloroquine a montré son potentiel in vitro contre beaucoup de virus différents mais a toujours échoué lors des tests in vivo (sur des organismes vivants, donc) sur des modèles animaux.
  • Souvent, la chloroquine a été proposée dans la prise en charge de maladie virale respiratoire humaine. Sans succès.
  • Le consensus chinois, qui atteste de son efficacité ne mentionne aucune données brutes. Or, le processus de relecture par les pairs, des évaluations indépendantes sur la méthode et les résultats, ainsi que des réplications d'études sont indispensables pour juger des bénéfices potentiels (mais aussi des risques) pour les patients. 

Voilà un commentaire mesuré, nuancé, à jour des données connues actuellement. Malheureusement, tous les chercheurs ne font pas preuve d'autant de prudence.

Les études in vitro sont des pistes. Elles ne nous informent pas sur le potentiel thérapeutique d'une molécule. © Kzenon, Adobe Stock

De l'emballement médiatique

Avec de telles affaires, les médias s'en donnent à cœur joie. Dans ces moments, on ne peut que regretter la méconnaissance générale de ce qu'est la méthode scientifique. Néanmoins, ils ne sont pas les seuls. En effet, Didier Raoult, infectiologue et professeur de microbiologie à l'Institut-hospitalo-universitaire (IHU) Méditerranée de l'hôpital de la Timone à Marseille fait beaucoup parler de lui en ce moment. Ce grand professeur (dont nous ne faisons pas le procès dans cet article, nous ne jugeons ni l'Homme ni sa grande carrière mais bien des données) semble à l'origine de cet emballement, avec une vidéo publiée le 25 février 2020, intitulée initialement « Coronavirus : fin de partie ! » (sur la base du consensus d'experts chinois déjà cité) puis renommée quelque temps plus tard « Coronavirus : vers une sortie de crise ? ». Depuis, il intervient beaucoup dans les médias, avec peu de précaution, pour parler de la chloroquine. Il est particulièrement actif sur la plateforme de vidéos YouTube également, ce qui est assez curieux pour un scientifique, surtout lorsque c'est pour faire la présentation de travaux non relus par ses pairs. 

S'il n'est pas question de juger un médecin sur le terrain, surtout en temps de crise, on peut se demander où est passée la prudence dans la communication des résultats, qualité essentielle du scientifique ? Avant qu'un traitement soit accepté et homologué cela prend normalement beaucoup de temps. Un temps que nous n'avons pas forcément à l'heure actuelle, dans la pratique médicale. Soit. Cela se comprend aisément. En revanche, cela demande aussi de la rigueur. Cette rigueur est essentielle si nous voulons apprendre quelque chose. Sans quoi, nous n'apprenons, stricto sensu, rien.

Par ailleurs, le rôle du journaliste scientifique n'a, lui, pas changé. Pour reprendre les mots d'un confrère, Florian Gouthière - qui vient d'écrire un article très éclairant sur le sujet - sur son blog curiologie.fr, le rôle d'un journaliste scientifique serait plutôt « d'informer sur l'incertain, dans un monde incertain. Pour ce faire, il nous faut faire comprendre au grand public que l'incertitude est consubstantielle de la progression des savoirs scientifiques, et qu'une annonce publique - aussi enthousiasmante soit-elle - doit tout de même passer l'épreuve du temps. »

Dès lors, on comprend que l'emballement médiatique peut être néfaste. Attention, si vous êtes hospitalisé, faites confiance à votre médecin.

Simplement, à l'instar de la science dont le journaliste scientifique rend compte, il informe sur le descriptif. Le normatif appartient ensuite à chacun. Informer sur le descriptif revient alors, comme précisé initialement, à s'emparer du large faisceau de preuves disponibles et de juger plus ou moins vraisemblable une hypothèse ou une affirmation donnée. Celui-ci peut évoluer avec le temps et nous donner raison - ou tort. Quoi qu'il arrive, un journaliste scientifique intègre se rangera du côté des données rigoureuses. Mais avant que le temps passe et que des essais cliniques de qualité soient effectués, impossible de savoir. Ni nous, ni d'éminents professeurs, ne possédons la capacité de prédire l'avenir.

L'autorité n'est pas un argument

Dans cette histoire, il est important de revenir sur ce principe de base de la démarche sceptique. L'autorité, le diplôme ou la célébrité d'une personne ne sont pas des arguments. Bien sûr, nos heuristiques de jugement nous poussent à croire notre médecin lorsqu'il nous parle de médecine. Et c'est légitime. Néanmoins, notre médecin n'en reste pas moins un être humain biaisé qui peut faire des erreurs, surtout s'il s'emballe, comme cela a été le cas du Professeur Raoult, lorsqu'il a intitulé sa vidéo « Coronavirus : fin de partie ! » sur la seule base d'un consensus d'experts sans données brutes. La partie est, malheureusement, bien loin d'être finie. Il suffit pour cela, de regarder les courbes de contamination actuelle dont l'évolution est exponentielle. Aussi, le nombre de personnes décédées s'accroît (celui de personnes guéries aussi, heureusement).

De plus, ce professeur s'illustre par ses nombreuses publications, ce qui lui donne encore plus d'aplomb dans son domaine. Néanmoins, lorsqu'on creuse légèrement, on se rend compte qu'un certain nombre (pas toutes, bien évidemment) sont publiées dans des journaux où les éditeurs font parfois partie de son équipe de recherche. Certaines sont également acceptées avec une rapidité folle qui ne laisse aucun temps pour le processus de relecture par les pairs. C'est ni plus ni moins un court-circuit sporadique de la démarche scientifique.

Malheureusement, ce genre de pratique est de plus en plus courante et peut s'expliquer en partie par le climat dans lequel évolue le monde de la science et de la recherche actuellement. L'objectif est de faire parler de soi, de publier beaucoup de recherches innovantes, se faire un nom, en somme. Tout cela afin d'obtenir des financements qui manquent cruellement. Parfois, cela passe par une amputation nette des règles de l'art scientifique.

Le temps des médias n'est pas celui de la science. Il faut être prudent lorsque ces derniers s'emballent concernant des informations scientifiques. © terovesalainen, Adobe Stock

L'étude du Professeur Raoult : un nid à « biaisctéries »

Pour qu'une hypothèse soit validée scientifiquement, il faut beaucoup d'études rigoureuses, reproduites de façon similaire un peu partout dans le monde et de façon indépendante. Des études sont en cours pour évaluer celle dont nous parlons aujourd'hui, à savoir : « la chloroquine est-elle efficace dans le traitement du Covid-19 ? ». L'étude du Professeur Raoult vient d'être envoyée, acceptée et publiée en un temps record (ce qui n'est pas bon signe.) Que peut-on tirer comme conclusion de cette étude pour valider ou infirmer l'hypothèse de départ ? Eh bien pas grand-chose ! Listons point par point les biais méthodologiques de ce papier (pour encore plus de détails, vous pouvez consulter la page PubPeer dédiée à cette étude, où les critiques et les questions fusent de la part de la communauté scientifique). 

L'étude est réalisée en open-label, c'est-à-dire sans procédure d'aveuglement (le patient et le médecin savent qui est dans quel groupe, ce qui expose à des biais majeurs) et sans randomisation (ce qui veut dire que les potentiels facteurs de confusion ne sont probablement pas exclus).

Les objectifs de l'étude sont beaucoup plus modérés que les interventions du Professeur Raoult dans les médias. On peut alors y lire « nous évaluons le rôle de l'hydroxychloroquine sur les charges virales respiratoires », le but étant de les abaisser. Pourtant, un article paru dans le journal Nature concernant l'étude de maladies respiratoires telles que celles induites par le SARS-CoV-1 ou le MERS-CoV concluait, en 2016, que les formes les plus graves étaient associées à une baisse de la virémie. Cela pousse à redoubler de prudence lorsqu'on entend le Professeur Raoult s'exclamer sur YouTube « si vous n'avez plus le virus, vous êtes sauvé », alors même que, nous le verrons plus bas, l'état clinique des patients n'est pas décrit dans son essai.

L'équipe s'était fixée comme objectif secondaire de suivre l'évolution de paramètres comme l'apyrexie, la normalisation de la fréquence respiratoire, la durée moyenne d'hospitalisation et la mortalité. Ces données fantômes sont totalement absentes du papier.

Les patients ont été traités soit par de l'hydroxychloroquine seule, soit par un antibiotique (l'azithromycine) avec de l'hydroxychloroquine, soit ils n'ont pas été traités (groupe témoin). Pas de traitement contre placebo, donc. D'emblée, on sait que tout ce qu'on pourra tirer de cette expérience, c'est une comparaison entre deux traitements et un non-traitement, pas entre un traitement et un simulacre, ce qui est pourtant essentiel pour connaître l'effet propre de ce qu'on pense être un « médicament ». De plus, le groupe témoin ne se trouvait pas sur le même site que le groupe traité.

L'échantillon est petit avec 26 patients initialement (seulement 20 à la fin de l'étude), ce qui est trop faible pour obtenir des résultats robustes contrairement à ce qu'affirme le Professeur Raoult. Les lois des probabilités ne changent pas, même en temps de pandémie.

On ne connaît ni l'état clinique ni la charge virale initiale des patients. L'état clinique reste aussi inconnu à la fin de l'étude. De plus, les tests de charge virale donnent des résultats variables selon les jours (un coup positif, un coup négatif puis de nouveau positif). On peut donc légitimement remettre en question la fiabilité actuelle de ces tests. 

Le suivi devait durer 14 jours, mais les résultats présentés ne vont que jusqu'au 6e jour, ce qui n'est clairement pas normal.

Certains critères d'exclusion (comme ne pas intégrer d'enfants de moins de 12 ans) ne sont pas respectés. 

Certains patients ont été considérés comme « perdus de vue ». Cela arrive habituellement, mais ici ce sont les auteurs qui ont fait le choix de les exclure. On découvre alors que tous ces patients faisaient partie du groupe chloroquine. Trois ont été transférés en réanimation, un est décédé, un patient n'était, finalement, peut-être pas malade, et un patient a souhaité interrompre son traitement en raison de la survenue d'effets secondaires. On s'étonne que les trois patients en réanimation n'aient pas été suivis.

Son papier ne respecte pas les bases éthiques d'une publication scientifique. L'étude est publiée dans un journal où l'éditeur en chef travaille sous les ordres du Professeur Raoult, dans le même institut. Aussi, précisons que le document a été reçu le 16 mars, accepté le 17 mars et publiée le 20 mars.

L'École de médecine de l'université du Zhejiang (Chine) vient également de publier un manuel de prévention et de traitement du Covid-19 où l'on peut lire, page 40, que les données concernant la chloroquine sont insuffisantes pour la considérer comme un traitement et où l'association d'hydroxychloroquine et d'azithromycine est fortement déconseillée. L'organisation mondiale de la santé (OMS) a aussi pris la parole hier et énonce ceci « De petites études observationnelles et non randomisées ne nous donneront pas les réponses dont nous avons besoin. L'utilisation de pilule non testée sans les preuves adéquates pourrait susciter de faux espoirs et même faire plus de mal que de bien et entraîner une pénurie de pilule essentielle, nécessaire pour traiter d'autres maladies »

Une nouvelle étude chinoise (avec un protocole également imparfait mais tout de même un peu plus sérieux que celui de l'étude Marseillaise) a récemment conclu à l'inefficacité de l'hydroxychloroquine seule comparé à aucun traitement sur un échantillon faible. Sa conclusion est celle-ci : "Le pronostic des patients COVID-19 courants est bon. Une étude de plus grande taille d'échantillon est nécessaire pour étudier les effets de l'hydroxychloroquine dans le traitement du COVID-19. Les recherches ultérieures devraient déterminer un meilleur critère d'évaluation et tenir pleinement compte de la faisabilité d'expériences telles que la taille de l'échantillon." Mais une seule étude ne prouve rien. Il nous faut, comme le conclut cette étude, plus de recherches.

Enfin, le ministre de la Santé, Olivier Véran, a répondu à des questions au sujet de la chloroquine et de l'étude du Professeur Raoult, en ne manquant pas de tempérance concernant les résultats obtenus. 

La deuxième étude de l'équipe marseillaise : 100 % « sciensationnelle »

Disons-le avec fermeté : la seconde étude publiée sur le site de l'IHU Méditerranée Infection par le Professeur Raoult et son équipe, c'est de la mauvaise science. De la très mauvaise science. Il ne faut pas voir dans ces propos un jugement moral subjectif. Pas du tout. Cela fait écho à des critères objectifs qui doivent être respectés dans une expérience scientifique qui souhaite nous apprendre quelque chose. Nous sommes brièvement revenus sur ces critères dans un live au sujet de la chloroquine. Apparemment, l'équipe de Marseille ne s'ennuie pas avec cela, car elle semble déjà savoir. Une attitude qu'on pourrait presque qualifier de dogmatique.

Passons outre le fait que le papier soit publié en express (il est prépublié et non relu) sur le site même de l'IHU et concentrons-nous sur l'étude en elle-même. Premier constat effarant : il n'y a aucun groupe contrôle dans cette étude. Pour comprendre l'importance du groupe contrôle en sciences, la rédaction vous conseille cette vidéo. Tout y est dit mais pour faire très simple : sans groupe contrôle, autrement dit, sans référence de base, nous n'apprenons rien car nous ne pouvons rien comparer. Pourtant, en 2015, dans une correspondance publiée dans le journal Clinical Infectious Disease, Didier Raoult lui-même écrit ceci : « Les études sur les syndromes infectieux ne devraient plus être exploitées sans utiliser systématiquement des témoins négatifs pour évaluer la valeur prédictive positive d'un résultat positif et il poursuit le fait que ce concept soit lent à s'imposer est démontré dans des recherches récentes dans lesquelles aucun contrôle négatif n'a été testé ». On peut aussi voir que le comité éthique qui a accepté l'étude est le comité éthique de l'IHU. 

L'expérience est une étude interventionnelle ouverte, non randomisée, et, nous l'avons vu, non contrôlée. Elle porte sur 80 patients d'un âge médian de 52 ans. Il y a autant d'hommes que de femmes et un peu plus de la moitié des participants souffrent de maladies chroniques. Les participants ont tous reçu un traitement à base d'hydroxychloroquine et d'azythromycine. L'étude nous montre qu'en l'espace de 14 jours, la charge virale des patients devient nulle. Nous n'avons pas de groupe contrôle pour comparer ce qu'il se passe sans traitement. Mais nous avons d'autres données plus larges qui nous disent qu'en moyenne, la charge virale devient nulle sans traitement entre 12 et... 14 jours. Aucunement besoin de vous faire un dessin pour que vous compreniez. Il est de nouveau impossible de savoir si ce traitement est bien la cause efficiente de la baisse de la charge virale des patients. Par exemple, dans un article publié dans le New England Journal of Medicine (qui n'est donc pas une étude) pour un faible échantillon de patients (qui pousse à la prudence d'interprétation des résultats), la charge virale des patients devient indétectable après 12 jours sans traitement.

Dans cette étude, notons que le traitement a été administré à quatre personnes asymptomatiques. Rappelons que, selon l'Imperial College de Londres, qui se base sur les données européennes publiées dans la littérature scientifique, 86 % des patients atteints se remettent du Covid-19 sans traitement ni hospitalisation et que 10 % ne font qu'être observés à l'hôpital sans être admis dans un service de réanimation. Il est intéressant de constater que dans l'échantillon de la seconde étude marseillaise, on constate les mêmes tendances statistiques alors qu'ils reçoivent tous un traitement censé être « efficace ». Car c'est bien la conclusion hurluberluesque des auteurs : « En conclusion, nous confirmons l'efficacité de l'hydroxychloroquine associée à l'azithromycine dans le traitement du Covid-19 et son efficacité potentielle dans la diminution précoce de la contagiosité. » Il est impossible de conclure cela après une étude sans groupe témoin.

Concernant les données statistiques présentées dans cette étude, nous avons fait appel à une analyste de données qui a souhaité rester anonyme, que vous pouvez néanmoins retrouver sur Twitter sous le pseudo MmeBlackSheep. Elle nous explique que « le coefficient de détermination est suspect car il devrait être négatif ». De plus, elle précise qu'« aucune justification n'est donnée sur la question du pourquoi les auteurs ont choisi d'utiliser une régression polynomiale, qui au passage, ressemble plus à une régression logarithmique inversée, pour rendre compte de leurs données ». Enfin, elle conclut que « les données présentées sont vraiment absconses, peu compréhensibles, ce qui n'est pas bon signe ». En effet, rappelons que pour qu'un travail soit jugé et évalué par les pairs, il doit être le plus détaillé possible pour permettre les critiques pertinentes et les éventuelles réplications.

Enfin, précisons que l'urgence n'est pas un argument. Faire un groupe contrôle ne prend pas plus de temps. Mettre en place une méthodologie rigoureuse non plus. Si cela avait été fait, nous posséderions déjà des résultats exploitables qui nous auraient appris quelque chose. Pour l'instant, il nous faut attendre les résultats de l'essai Discovery, freiné par l'engouement autour de la chloroquine car une majorité des patients ne réclament que ce traitement, selon un article de Libération.

De l'importance d'informer avec nuance

Cet article souhaite, en plus de vous informer sur l'intérêt (ou le non-intérêt) connu actuellement de la chloroquine dans le traitement du Covid-19, vous faire comprendre l'importance de l'information nuancée. L'emballement médiatique ne sert aucune cause légitime sinon dans le meilleur des cas rassurer la population pour des raisons qui s'avéreront bonnes, dans le pire lui donner de faux espoirs. De même, si ce traitement est effectif, nous aurons, certes, perdu un peu de temps pour sauver des vies. En revanche, s'il s'avère qu'il ne marche pas, voire qu'il aggrave la situation, nous en aurons sauvé. Traiter n'est pas toujours mieux que ne rien faire. Par exemple, à ces débuts, l'homéopathie (qui n'est rien d'autre qu'un placebo) était plus bénéfique aux patients que des saignées. Ne rien faire était la meilleure solution pour sauver des vies. Il faut garder cela à l'esprit.

De plus, les conséquences de ce type de communication sont difficilement prévisibles, sauf peut-être pour ceux qui connaissent bien le comportement humain. De l'autre côté de l'Atlantique, Donald Trump s'est emparé de ces résultats avec le même engouement que le Professeur Raoult. Il fait actuellement pression sur la Food and Drug Administration (FDA) pour que la chloroquine soit expressément autorisée. Chez nous, les pharmacies font actuellement face à une demande inhabituelle de chloroquine. Notons bien que le Professeur Raoult n'a jamais parlé ni conseillé d'automédication. 

Tout argument autre que des données rigoureuses et documentées n'est pas un argument. Ils peuvent « servir » sur le plan médiatique ou politique, mais lorsque l'on cherche à faire comprendre (et non à imposer) un fait à un auditoire ou à un lectorat, il faut forcément en passer par une argumentation béton. Or, nous l'avons vu, pour l'instant, le faisceau de preuves concernant l'affirmation « la chloroquine est efficace dans le traitement du Covid-19 » est trop mince pour la juger comme vraisemblable. Il y a une différence entre ce que les médecins font en situation de crise et la construction et la diffusion de ce que nous appelons communément une connaissance

Actuellement, les médecins se battent pour sauver des vies. La chloroquine fait partie du dernier arsenal thérapeutique (à cause de son niveau de preuve faible) recommandée par différentes sociétés savantes (deux molécules, le Remdesivir et l'association Lopinavir/ritonavir sont proposées en premier lieu) dans la prise en charge des patients en réanimation infectés par le SARS-CoV-2. Les discours diffamatoires qui supposent qu'au sein des hôpitaux, on ne traite pas parce que l'on ne donne pas de chloroquine est un mensonge et un manque de respect pour les équipes soignantes.

Le ministre de la Santé a précisé que des études étaient en cours à plus large échelle. Des essais cliniques de grandes ampleurs viennent d'être lancés pour évaluer plusieurs traitements potentiels (dont l'hydroxychloroquine) dont la part française sera effectuée par l'Institut national de la science et de la recherche médicale (Inserm). Il nous faudra attendre les résultats de ces expériences pour pouvoir actualiser nos propos. Enfin, comme tout le monde, nous espérons fortement que le temps donne tort à notre prudence épistémique, pour faire face à cette nouvelle maladie.

Des conséquences déjà visibles 

Deux jours après la rédaction de cet article, cet emballement médiatico-scientifique montre déjà ses conséquences nuisibles. Selon le Banner Health Hospital aux États-Unis, un homme de 60 ans est mort (et sa femme est dans un état préoccupant) après avoir ingéré de trop fortes doses de phosphate de chloroquine. En France, des pénuries sont constatées selon un article du Parisien et les malades du Lupus, pour qui le traitement est nécessaire, ont du mal à en trouver. Le groupe Sanofi, acteur majeur de l'industrie pharmaceutique, assure que les stocks arrivent.

À cause de ce capharnaüm, l'Agence nationale de la sécurité du médicament (ANSM) demande expressément dans un communiqué ce jeudi 26 mars « aux pharmaciens d'officine de ne délivrer ces médicaments (hydroxychloroquine et lopinavir/ritonavir) que sur prescription médicale dans leurs indications habituelles, ceci afin de sécuriser leur accès aux patients qui en bénéficient pour leur traitement chronique ». L'agence « appelle à la responsabilité de chaque acteur de la chaîne de soins afin de garantir l'approvisionnement des traitements permettant la prise en charge des patients qui en ont ou en auront besoin. »

Le 29 mars, un communiqué de l'Agence régionale de Santé (ARS) Nouvelle-Aquitaine informe que des cas d'automédication au Plaquenil ont été recensés entraînant parfois un séjour en réanimation.

À noter :

Pour compléter cet article, la rédaction vous conseille l'excellente et brève analyse de Nicolas Martin sur France Culture concernant la chloroquine ainsi que l'article très complet de Florian Gouthière sur le même sujet : « Covid-19 & chloroquine : à propos d’une étude très fragile, et d’un dangereux emballement médiatique et politique ».

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