Dans ce contexte de pandémie, beaucoup de personnes, y compris des scientifiques, voudraient généraliser la prescription de chloroquine en tant que traitement du Covid-19. Et cela sans attendre les résultats des essais cliniques même si les preuves manquent. Grâce à six petites histoires de la médecine, voyons pourquoi cette attitude pourrait tuer des patients au lieu d'en sauver.
[EN VIDÉO] Chloroquine et COVID19 : que faut-il en penser ? La chloroquine suscite l’engouement dans la population après les communications peu précautionneuses d’une équipe de recherche Marseillaise. Cependant, il faut faire preuve de prudence. L’ensemble de la communauté scientifique critique et appelle à la retenue quant à l’interprétation des résultats de cette étude.
C'est l'urgence. Nous sommes « en guerre ». Il faut traiter et vite, sans faire d'essais cliniques. Telle est la rhétorique de ceux qui souhaitent la généralisation du traitement du Covid-19 par la chloroquine. Une pétition a même récolté plus de 200.000 signatures à ce sujet. Un sondage relate que 59 % des Français croient en l'efficacité de la chloroquine dans le traitement du Covid-19. Doit-on rappeler qu'un fait scientifique ne se décide pas ? Il s'impose à nous. « Est-ce que les Français peuvent me dire si bag6 (un gène codant pour une protéine) a un vrai rôle dans la thermotolérance ? Cela m'éviterait de longs mois de recherche. Merci », tweetait ironiquement Anthony Guihur, chercheur en biologie moléculaire à l'université de Lausanne.
Mais soit, passons. Un retour sur quelques histoires de la médecine permettra de constater que, souvent, prendre un peu plus de temps, même dans l'urgence, même avec des molécules bien connues, c'est nécessaire pour éviter de tuer des gens. Oui, la méconnaissance et l'excès de confiance tuent.
Il était une fois des essais cliniques...
Avant de passer aux histoires croustillantes mais néanmoins tragiques, il faut revenir brièvement sur ce qu'est un essai clinique et sur son histoire. Un essai clinique, selon le Comité international des Rédacteurs de Revues Médicales, se définit comme « Tout projet de recherche qui affecte de façon prospective des sujets humains à des groupes d'intervention et de comparaison afin d'étudier la relation de cause à effet entre un acte médical et l'évolution d'un état de santé. » Pour cela, une méthodologie rigoureuse est mise en œuvre pour appréhender seulement l'efficacité du traitement et rien d'autre. Un essai clinique se constitue de plusieurs phases qui prennent toutes plus ou moins de temps. C'est pour cela que l'arrivée d'un nouveau médicament sur le marché prend un temps considérable.
D'abord, il faut que des pistes soient découvertes par la recherche fondamentale. Ensuite, il faut que ces mêmes pistes soient confirmées par des études sur des cultures de cellules et sur l'animal. Après tout ce long processus seulement, les essais chez l'Homme peuvent débuter. Ces derniers se déroulent en quatre phases. Les deux premières phases ont pour objectif de confirmer ou d'infirmer l'activité décelée in vitro et in vivo, de vérifier la tolérance et d'adapter le dosage optimal. La troisième mesure l'efficacité propre d'un médicament par rapport à un groupe de patients traités par un simulacre. La quatrième phase, c'est la pharmacovigilance. Le médicament peut être prescrit par les médecins, et les patients rapportent les effets secondaires qui ont échappé aux études, celles-ci ne pouvant pas en saisir la réalité complexe (long terme, interaction hôte-médicament-environnement, etc.).
L'essai clinique est un concept relativement ancien. Déjà, en l'an 1000, Avicenne, physicien et philosophe du monde arabe, décrivait dans son encyclopédie ce qui peut s'apparenter aux prémices des essais cliniques. Pourtant, il a fallu attendre sept siècles encore pour que le premier essai clinique voit le jour : celui de James Lind pour déterminer l'efficacité des agrumes contre le scorbut (même s'il était farouchement convaincu que cela ne venait pas d'une substance contenu par les agrumes...). C'est le premier essai clinique avec des groupes contrôles. Au fil des siècles, la méthode s'est perfectionnée (utilisation d'un placebo, randomisation, réplications, etc.) parallèlement à l'évolution de la méthode scientifique. Pourtant, les essais cliniques n'étaient pas toujours systématiques lorsque les médecins étaient relativement sûrs d'eux ; ils étaient pratiqués sur le tard pour certaines thérapies dont on était persuadé qu'elles sauvaient des vies.
Quand la médecine tuait des patients !
Voici l'histoires de ces traitements qui, pendant plusieurs années, ont tué des patients au lieu de les soigner, soit parce que l'hypothèse était d'une logique biologique imparable, soit parce que le traitement était efficace sur certains critères biologiques. Sans plus attendre, commençons.
L'essai Crash... porte bien son nom
Cet essai clinique a été publié dans le prestigieux journal médical The Lancet en 2005 et a inclu plus de 10.000 patients. Son objectif était simple : déterminer si l'utilisation de corticoïdes (des médicaments anti-inflammatoires puissants) était bénéfique chez les patients atteints d'un traumatisme crânien. Avant sa publication, les médecins mettaient parfois les personnes ayant subi un choc violent à la tête et peu conscientes (avec un score de Glasgow inférieur à 15) sous perfusion de corticoïdes. Pourquoi ? Sur le plan biologique, le raisonnement est imparable. Le choc induit une inflammation de mauvais pronostic qui induit le décès dans le pire des cas. Autrement dit, pour formaliser : A induit B qui induit (ou peut induire) C. Si on supprime B, on supprime (ou on réduit le risque de) C. Mais la médecine, loin d'être fâchée avec la logique aristotélicienne, n'a pas toutes les informations en sa possession. Elle ne sait pas tout (cet argument n'est pas valable pour défendre les fausses médecines telles que l'homéopathie). En effet, l'essai Crash conclut, après six mois d'études, que les patients sous corticoïdes meurent 7 à 24 % plus que le groupe contrôle et souffrent 5 à 10 % plus d'invalidité grave que ce même groupe. Jusqu'à la publication de cet essai clinique, on estime que les médecins « ont tué » 40 personnes chaque année en pensant servir le serment d'Hippocrate.
L'essai Cast
Cela a été évoqué dans notre Live Facebook concernant la chloroquine. C'est le même principe que l'histoire précédente. Cet essai avait pour objectif d'évaluer le bénéfice apporté par certains traitements anti-arythmiques dans la prévention de la mort subite chez les personnes ayant été victimes d'un infarctus du myocarde. En effet, on sait qu'après un infarctus, les patients qui s'en sortent ont plus de troubles du rythme cardiaque, notamment des extra-systoles ventriculaires et que cela augmente considérablement le risque de mourir de mort subite. On a assisté au raisonnement identique. L'infarctus induit des troubles du rythme qui augmentent le risque de mourir d'une mort subite. Si on traite les troubles du rythme, on réduit logiquement le risque. L'essai recruta plus de 1.400 patients et arrive à la conclusion suivante : les anti-arythmiques, jusque-là largement prescrits par les médecins, ont causé deux fois plus de morts que dans le groupe placebo. Les auteurs attribuent l'excès de mortalité à la survenue d'ischémie (un organe privé de sang) et à de la pro-arythmie. Certaines estimations dans la littérature scientifique suggèrent que les prescriptions avant les essais cliniques auraient tué environ 60.000 personnes.
La source provient d'un livre dont nous n'avons pas pu consulter les références. L'information est donc à prendre avec des pincettes.
L'essai USSCHFTP
Dans cette histoire, on a encore laissé mourir des patients par manque de connaissance mais dans l'autre sens. À cause d'une contre-indication médicale. Jusqu'en 1996, date de l'essai clinique en question, les bêta-bloquants (une classe de médicaments qui réduit le rythme cardiaque) étaient contre-indiqués chez les patients souffrant d'insuffisances cardiaques. Même logique aristotélicienne à l'œuvre : si les bêta-bloquants calment le cœur, ils doivent sûrement aggraver la situation chez des patients dont le cœur a déjà du mal à bien pomper le sang. Sauf que l'essai clinique a montré exactement l'inverse. Les bêta-bloquants réduisaient de 38 % le risque combiné de mourir ou d'être hospitalisé.
Le fluor pour les os des femmes ménopausées
Avec cet essai, nous rentrons dans les histoires où les expériences ont guidé la pratique médicale sur la base de critères de substitution. Chez des femmes ménopausées qui souffraient d'ostéoporose, le fluor était largement prescrit car son action avait été démontrée pour renforcer la densité osseuse de l'os spongieux. Mais lorsqu'un essai clinique a été entrepris pour vérifier que l'action était bien effective sur les critères cliniques (car c'est bien cela qui importe à la fin), on remarqua que la densité augmentait bel et bien au niveau de l'os spongieux dans le groupe traité mais qu'elle diminuait sur l'os cortical (une autre partie de l'os) et que le nombre de fractures vertébrales était similaire. Pis encore, les fractures non-vertébrales étaient beaucoup plus fréquentes dans le groupe traité. En plus de n'avoir aucune efficacité, ce traitement, prescrit depuis des années, amenait son lot d'effets secondaires et torpillait potentiellement la qualité de vie des patientes.
Le rosiglitazone pour le diabète
Ce médicament a été autorisé à la vente sur le marché (il ne l'est plus aujourd'hui en France) grâce à son effet démontré sur la réduction de l'hémoglobine glyquée (un marqueur biologique pour déterminer le taux de sucre sanguin des derniers mois). En effet, une hémoglobine glyquée plus basse est le signe d'un diabète contrôlé. Puis, vient un jour où des chercheurs se sont posé la question de l'effet sur la mortalité cardiovasculaire de ce traitement -- c'est le principal facteur de risque chez les personnes diabétiques. Ils ont compilé les données provenant de 42 essais cliniques et sont arrivés à la conclusion suivante : le traitement que l'on pensait utile, augmente au pire de 274 % (l'intervalle de confiance est compris entre 0,98 et 2,74) le risque d'accident cardiaque.
Les bêta-carotènes pour les fumeurs
Cette dernière petite histoire est bien connue dans le milieu de la nutrition. Elle illustre un autre type d'excès de confiance. En effet, dans les années 1990, la plupart des études d'observation montraient que le risque de cancer du poumon chez les fumeurs était plus faible chez ceux qui avaient un apport en végétaux (et donc en bêta-carotène) plus élevé ; à cette époque, on ne connaissait pas l'effet matrice des aliments. Mais, lorsque des essais cliniques (notamment l'essai Caret) ont été entrepris pour mettre cette hypothèse à l'épreuve de la méthode scientifique (et heureusement qu'ils ont été réalisés), la plupart ont été arrêtés en chemin : la supplémentation induisait plus de cancers du poumon que le placebo.
Pour conclure
Comme dans toute bonne histoire, il nous faut une morale. En voici deux.
La première : nous sommes loin, très loin, de comprendre ne serait-ce qu'une infime partie de la réalité complexe du monde dans lequel nous vivons. Nous pensons comprendre un mécanisme (corticoïdes et inflammation, arythmie et mort subite, bêta bloquants et insuffisance cardiaque), une relation biologique en chaîne (fluor --> densité osseuse --> fractures / rosiglitazone --> hémoglobine glyquée --> système cardiovasculaire) ou avoir une certitude empirique (bêta-carotène --> diminue le risque de cancer du poumon) mais nous ne mesurons pas l'étendue de notre ignorance.
Cela porte un nom : « Ce que nous voulons voir et rien d'autre ». Cette formule, tirée de l'ouvrage de Daniel Kanheman, Système 1, Système 2 : les deux vitesses de la pensée, nous suggère que l'être humain est beaucoup trop concentré sur ce qu'il voit et pas assez sur ce qu'il ne voit pas. Dans le cadre des mécanismes, nous étions trop concentrés sur l'unique mécanisme sous nos yeux et nous n'avions pas pensé qu'une multitude d'autres mécanismes pouvaient être en jeu et apporter des effets délétères ou bénéfiques. Dans le cadre des relations biologiques, nous n'avions qu'un paramètre en tête sans penser à la pléthore d'autres paramètres et voies métaboliques que peut modifier un traitement. Dans le cadre de la certitude empirique, on pense intuitivement (à tort) que nos observations (polluées par d'innombrables facteurs de confusions) suffisent à inférer des causalités entre les phénomènes (seuls les essais cliniques permettent de faire cela en médecine).
La deuxième : faire des essais cliniques n'est pas une lubie de méthodologistes rêveurs et avides de savoirs certains mais de personnes aussi pragmatiques qui savent qu'on peut faire des erreurs. En médecine, faire des erreurs, cela veut potentiellement dire, tuer des gens. Cela devrait nous faire comprendre que le réel est complexe et qu'il faut redoubler de prudence avant de faire n'importe quoi.
Note : Cet article a été très largement inspiré de la vidéo de Tristan, médecin de santé publique, vulgarisateur et vidéaste de la chaîne Risque Alpha. Pour aller plus loin encore, cet article de Juliette Ferry-Danini, docteure en philosophie de la médecine, sur l'introduction à l'éthique des essais cliniques et cette vidéo de Lê Nguyen Hoang, docteur en mathématiques, sur une potentielle révolution des méthodes des essais cliniques.
- L'histoire de la médecine et des essais cliniques peut nous aider à comprendre pourquoi on ne généralise pas un traitement sans savoir, même dans l'urgence et même si on connait bien la molécule.
En effet, dans beaucoup de cas, la médecine s'est trompée et la méconnaissance et l'excès de confiance des médecins a tué des gens au lieu d'en sauver. - Il faut une bonne fois pour toute comprendre que le réel est complexe et apprendre à mesurer l'étendue de notre ignorance. Tout cela dans l'objectif de sauver des vies.
L'Égypte antique et la momification La momification est un processus permettant de conserver des corps pendant des milliers d’années. Le corps était éviscéré, séché au soleil, enduit d’huiles et enfin entouré de bandelettes. Les connaissances du corps humain étaient déjà développées durant l’Égypte antique. Cette momie égyptienne date de l’époque ptolémaïque, (IIIe - IIe siècle avant J.-C.). Elle est conservée au musée du Louvre, département des antiquités égyptiennes, N 2627. © Dada by-sa 3.0
1561 : Ambroise Paré, le père de la chirurgie moderne Considéré comme le père de la chirurgie moderne, Ambroise Paré est l’inventeur d'instruments chirurgicaux. Il a mis au point la ligature des artères, qui remplacera la cautérisation. En 1561 et 1562, Ambroise Paré publie un ouvrage intitulé Anatomie universelle du corps humain. © William Holl
1609 : invention du microscope L’inventeur du microscope n’est pas déterminé avec certitude, mais il pourrait être Galilée, vers 1609. Antoni van Leeuwenhoek (1632-1723) aurait mené les biologistes à s’intéresser aux microscopes. Il aurait lui-même été le premier à observer des bactéries au microscope. Ici, un microscope daté de 1751. © Roby, CC by-sa 3.0
1816 : invention du stéthoscope par Laennec Le Français René-Théophile-Hyacinthe Laennec (1781-1826) a inventé le « pectoriloque » ou stéthoscope en 1816. Cet amplificateur acoustique permet d’effectuer un diagnostic en écoutant les sons émis au cours de la respiration, ou par les battements du cœur. © a.drian, Flickr, CC by-nd 2.0
1828 : la pharmacopée d'Antoine Jourdan La canopée est une ressource inépuisable de molécules biochimiques aux propriétés pharmaceutiques intéressantes. Elle est traditionnellement utilisée en médecine par les peuples vivant dans les forêts tropicales. Parmi les importantes pharmacopées (ouvrages encyclopédiques recensant principalement des plantes à usage thérapeutique), citons celle d'Antoine Jourdan (1828). Ces plantes doivent aujourd’hui être protégées de la déforestation. © Floato, Flickr, CC by-nc-sa 2.0
1882 : découverte du bacille de Koch et début de la bactériologie Robert Koch, un médecin allemand, découvrit en 1882 l’agent responsable de la tuberculose, le bacille de Koch (Mycobacterium tuberculosis), ce qui ouvrit la voie à la bactériologie. Il obtint le prix Nobel de médecine et de physiologie en 1905. Il découvrit également le bacille du choléra (1883) et formula les postulats de Koch qui permettent de déterminer si une maladie est due à un micro-organisme. © AJC1, Flickr, CC by-nc 2.0
1885 : découverte du vaccin contre la rage, par Louis Pasteur Voici la plus célèbre représentation de Louis Pasteur (1822-1895). Grâce à ses travaux sur la rage à la fin de sa vie, Louis Pasteur aurait vacciné un jeune berger alsacien qui avait été mordu par un chien enragé. Ce fut le premier cas de vaccination sur l’Homme, une technique qui avait fait ses preuves sur le mouton contre la maladie du charbon (1881). © Albert Edelfelt, 1885
1895 : découverte des rayons X par Röntgen et début de la radiographie Wilhelm Röntgen, physicien allemand, découvrit les rayons X, ce qui lui valut de recevoir le premier prix Nobel de physique en 1901. Cette radiographie représente la main d'Anna Bertha Ludwig Röntgen (son épouse) ; elle a été prise le 22 décembre 1895. © Wilhelm Röntgen, 1895
1896 : invention du tensiomètre par Rocci En 1896, le médecin italien Scipione Riva Rocci invente le tensiomètre ou sphygmomanomètre, un appareil qui permet de mesurer la pression artérielle. Plus tard, l’appareil sera suffisamment amélioré par Nikolaï Korotkov pour permettre de diagnostiquer l’hypertension. © DR
1906 : découverte de la maladie d'Alzheimer Aloïs Alzheimer est un médecin psychiatre et neurologue allemand. Auguste D., une patiente de 51 ans, est admise à l'hôpital de Francfort en 1901. Elle y sera suivie par le docteur Alzheimer jusqu'à sa mort en 1906. En examinant son cerveau, Alzheimer y découvrit les anomalies des fibrilles caractéristiques de la maladie d'Alzheimer. © DR
1928 : découverte de la pénicilline par Fleming Sir Alexander Fleming est un biologiste et un pharmacologiste écossais qui découvrit la pénicilline, une substance antibiotique isolée à partir du champignon Penicillium notatum, en 1928. En 1945, il obtint le prix Nobel pour cette découverte, partagé avec Howard Walter Florey et Ernst Chain. © DR
1953 : découverte de la structure de l'ADN en double hélice Découverte de la structure de l'ADN en double hélice grâce aux rayons X par James Watson et Francis Crick en 1953. Ces derniers obtinrent le prix Nobel de physiologie et de médecine en 1962. L’ADN humain est aujourd’hui entièrement séquencé et son étude permet de détecter des maladies génétiques. © DR
La lobotomie, pratiquée jusque dans les années 1960 Pratiquée depuis des millénaires, jusque dans les années 1960 où elle a décliné, la lobotomie consiste à opérer le cerveau de malades psychiatriques en réalisant une ablation partielle. Elle a par la suite été remplacée dans de nombreux pays par des neuroactifs plus efficaces et moins dangereux. © DR
1981 : découverte du Sida En 1981, le premier cas de patient atteint du Sida est découvert. Le virus responsable de la maladie n’est identifié qu’en 1984. La recherche ne cesse d’avancer depuis pour découvrir un vaccin ou un traitement curatif. Le virus du Sida (en vert) est ici observé sur un lymphocyte en culture au microscope électronique (fausses couleurs). © DR