Coronavirus : son potentiel neuroinvasif est démontré chez la souris

[EN VIDÉO] Covid-19 : des tests rapides et massifs pourraient «éradiquer l'épidémie» en six semaines Les modélisations mathématiques montrent qu’un dépistage de masse, même avec des tests moins fiables, est bien plus efficace pour contenir l’épidémie que des tests plus sensibles mais plus longs à délivrer des résultats. 

Les indices s'accumulent au fil des recherches mais les scientifiques sont désormais certains que le coronavirus est capable d'infecter les neurones et de s'y multiplier, une mise en évidence grâce à une étude conjointe entre l'université de Yale et l'Inserm.

Le SARS-CoV-2 provoque majoritairement des symptômes respiratoires, mais pas uniquement. Des atteintes dermatologiques, gastriques ou encore neurologiques ont été identifiées chez les patients atteints de la Covid-19. La capacité des coronavirus à envahir le système nerveux central a été décrite pour d'autres souches comme le SARS-CoV-1 ou le MERS-CoV, mais elle reste encore vivement débattue pour le SARS-CoV-2.

Des traces d'ARN et de protéines virales ont été observées dans plusieurs régions du cerveau, notamment celles situées à proximité du bulbe olfactif, sans démontrer une possible infection des neurones par le SARS-CoV-2. Jusqu'à aujourd'hui.

Une collaboration entre des chercheurs de l'université de Yale et de l'Inserm et de l'AP-HP a mis en évidence ce pouvoir neuroinvasif du SARS-CoV-2 grâce à trois expériences menées in vitro sur des cellules humaines et in vivo chez la souris.

Schéma récapitulatif des expériences menées par les scientifiques. © Song et al., Journal of Experimental Medecine  

Le coronavirus peut infecter et se multiplier dans les neurones

La première expérience, réalisée sur une culture cellulaire de cellules progénitrices de neurones humains en trois dimensions (les cellules ne forment pas une monocouche mais des organoïdes), démontre que le SARS-CoV-2 peut pénétrer dans les neurones humains et détourner leur métabolisme en faveur de leur réplication. Le coronavirus semble utiliser la même porte d'entrée dans les neurones que pour les cellules respiratoires : le récepteur ACE2. Les chercheurs ont incubé leur culture cellulaire avec des anticorps bloquant le récepteur cellulaire. Ce traitement a fortement inhibé l'infection et cette observation faite in vitro a été ensuite confirmée in vivo.

Des souris transgéniques surexprimant le récepteur ACE 2 humain ont été infectées avec le SARS-CoV-2. À sept jours post-infection, le virus a été détecté dans tout le cerveau, à des taux différents, à l'exception du cervelet. Enfin, l'équipe franco-américaine a également observé l'ARN du virus dans des échantillons de cerveau de patients décédés de la Covid-19, ainsi que les conséquences de cette infection comme des traces d'ischémie et des zones d'hypoxie. Ces résultats confirment une observation faite précédemment par une autre équipe de chercheurs.

Toutes les questions n'ont pas encore trouvé de réponses. Les chercheurs souhaitent désormais savoir quelle voie précise le coronavirus utilise pour entrer dans les neurones et si les anomalies observées post-mortem peuvent expliquer les symptômes neurologiques éprouvés par les malades.


C'est probablement l'une des routes d'invasion du cerveau pour le coronavirus

Article publié le 2 décembre 2020 par Julie Kern

Par quel chemin le coronavirus voyage pour atteindre le cerveau ? Une nouvelle étude offre quelques éléments de réponse.

À plusieurs reprises, des traces du coronavirus SARS-CoV-2 ont été observées dans le cerveau de personnes décédées de la Covid-19 lors d’autopsies. Les troubles neurologiques, avec l'anosmie en tête, sont régulièrement rapportés par les malades. L'hypothèse selon laquelle le coronavirus est capable d'envahir le système nerveux central est donc relancée. L'un des points clés qui échappent encore à la compréhension des chercheurs est le chemin pris par le coronavirus pour atteindre le cerveau. Ce dernier est isolé de la circulation sanguine par la barrière hématoencéphalique. Les pathogènes ou les toxines qui voyagent dans le sang sont filtrés par cette membrane cellulaire, seuls les nutriments et les déchets peuvent la traverser.

Comment le SARS-CoV-2 fait-il pour contourner ce barrage filtrant ? La première intuition des chercheurs a été de regarder du côté des neurones. Le SARS-CoV-2 pourrait entrer par l'extrémité des axones des neurones du système olfactif et remonter jusqu'aux corps cellulaires situés dans le bulbe olfactif.

Une étude, parue le 30 novembre 2020 dans Nature Neuroscience, propose une autre route, sans exclure celle évoquée ci-dessus. À l'Institute of Health de Berlin, les chercheurs ont effectué 33 autopsies de personnes décédées de la Covid-19 et ont recherché l'ARN du virus dans différentes régions du nasopharynx et du cerveau (la muqueuse olfactive, du bulbe olfactif, du tubercule olfactif, la luette, le ganglion trigéminal, la medulla oblongata et le cervelet).

R1 : muqueuse olfactive, R2 : bulbe olfactif, R3 : tubercule olfactif, R4 : luette, R5 : ganglion trigéminal, R6 : medulla oblongata, R7 : cervelet. © Jenny Meinhardt et al. Nature Neuroscience  

Les chemins pris par le coronavirus vers le cerveau

La structure qui concentre le plus d'ARN du SARS-CoV-2 est la muqueuse olfactive, qui est située sur le plafond du nasopharynx. Cette muqueuse forme une interface entre le nasopharynx et le bulbe olfactif de l'autre côté. Les neurones olfactifs déploient leurs dendrites dans la partie apicale de cette muqueuse, qui est organisée comme un épithélium pseudostratifié. Du côté basal de la muqueuse, ce sont les axones des neurones qui émergent, ils sont directement connectés au bulbe olfactif dans le cerveau.

Ces neurones pourraient servir d'autoroute au coronavirus pour envahir le cerveau, mais les scientifiques estiment qu'une autre pourrait être possible. En effet, le SARS-CoV-2 pourrait simplement traverser la muqueuse, fragilisée à la faveur de l'inflammation et envahir alors le bulbe olfactif.

Mais les autopsies ont aussi dévoilé de l'ARN du SARS-CoV-2 dans le cervelet, une région cérébrale éloignée du bulbe olfactif. Pour expliquer cela, il n'y a pour le moment que des suppositions sans aucune preuve. Les scientifiques de l'Institute of Health de Berlin évoquent dans leur publication la possibilité pour le SARS-CoV-2 d'être transporté par les lymphocytes, ces derniers peuvent traverser la barrière hématoencéphalique. Cette étude fournit des indices précieux sur la capacité du coronavirus à infecter le système nerveux central en traversant la muqueuse olfactive, mais c'est probablement seulement une route parmi tant d'autres.


Le Covid-19 affecterait le système nerveux central

Article publié le 5 avril 2020 par Julie Kern

Une étude récente suggère que le coronavirus à l'origine du Covid-19 pourrait infecter le système nerveux central comme d'autres coronavirus. Est-ce en lien avec les cas d'anosmie remontés par les médecins parmi les personnes infectées ?

Les plus de 340.000 personnes souffrant du Covid-19 se plaignent d'une triade de symptômes typique de l'infection : fièvre, la toux et des difficultés respiratoires. Mais certains se plaignent aussi de maux plus rares comme des maux de tête, des nausées et des vomissements. Ces symptômes sont généralement associés à une affection neurologique. Sont-ils le témoin de l'invasion par le coronavirus responsable du Covid-19 du système nerveux central ?

Yan-Chao Li, chercheur à l'université de Jilin en Chine, discute cette hypothèse dans un article paru dans The Journal of Medical Virology le 27 février 2020 (et corrigée au 17 mars 2020).

Le neurotropisme des coronavirus

Bien que les coronavirus soient des virus essentiellement respiratoires, plusieurs recherches font état de leur capacité à infecter aussi le système nerveux central et à provoquer des troubles neurologiques.

Le neurotropisme des coronavirus est connu, notamment pour la famille des béta-coronavirus à laquelle appartiennent les SARS-CoV, MERS-CoV et le SARS-CoV-2 qui se propage actuellement. Les neurones du système nerveux central sont souvent la cellule ciblée par le virus qui provoque leur dégénérescence. Le HEV 67N, un coronavirus porcin, est le premier à avoir été identifié dans le cerveau des porcs. Il y a 91 % d'homologie entre cette souche et un béta-coronavirus humain, HCoV-OC43, responsable du rhume.

Le chemin emprunté par les coronavirus n'est pas connu avec précision mais il semblerait que les virus utilisent des voies synaptiques pour passer du centre cardiorespiratoire à la moelle épinière. Les mécanorécepteurs et les chimiorécepteurs des terminaisons nerveuses périphériques qui se trouvent dans les voies respiratoires inférieures seraient la porte d'entrée par laquelle le virus gagne le système nerveux central.

Les symptômes neurologiques du Covid-19 ne touchent qu'une minorité de personne : 8 % souffrent de maux de tête et 1 % de nausée et de vomissement. En revanche, une étude menée sur 240 patients atteints du Covid-19 décrit des manifestations neurologiques comme des pertes de conscience et des troubles cérébrovasculaires aigus dans 88 % des cas sévères étudiés.

Schéma du système nerveux central qui comprend l'encéphale (cerveau, tronc cérébral et cervelet) dans la boîte crânienne et de la moelle épinière. © d'après Farish, 1993, adapté et modifié  

Une explication pour l’anosmie ?

Depuis quelques jours, les médecins rapportent qu'une minorité de patients se plaignent d'anosmie. Il s'agit d'une perte d'odorat souvent associée à une perte de goût (agueusie). L'anosmie peut être causée par une altération du nerf olfactif, le premier nerf crânien qui relie la fosse nasale au bulbe olfactif situé à la base du cerveau. Quand l'atteinte est neurologique, l'anosmie peut être constante.

Dans le cas du Covid-19, l'anosmie est-elle le témoin de l'invasion du virus du système nerveux central ?

Pas forcément. L'anosmie est un symptôme très fréquent dans les maladies respiratoires comme les rhinites ou le rhume. Dans ce cas, ce n'est pas le nerf olfactif qui est en cause mais un défaut de perméabilité des fosses nasales, le nez bouché en somme, qui empêche les odeurs de parvenir jusqu'aux récepteurs olfactifs. L'anosmie est alors généralement passagère.

Le virus n'a pas encore été observé dans le tronc cérébral des malades, comme ce fut le cas lors de test réalisé chez les souris avec le MERS-CoV et le SARS-CoV. Le neurotropisme du SARS-CoV-2, responsable du Covid-19, n'est pour l'instant qu'une supposition et les données scientifiques manquent pour l'attester avec certitude. Mais avoir conscience de cette possibilité pourrait avoir un impact sur la prise en charge et les traitements, toujours symptomatiques de la maladie.