Les lamas possèdent des anticorps particuliers qui pourraient servir comme traitement pour la Covid-19. © Ines Meier, Adobe Stock
Santé

Les anticorps de lama s'attaquent au variant Delta

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[EN VIDÉO] 5 questions sur le variant Delta  Le variant Delta ou variant B.1.617.2, précédemment appelé variant indien, suscite les inquiétudes des autorités sanitaires. En quoi est-il différent ? Doit-il nous inquiéter ? 

La recherche sur les nano-anticorps de camélidés pour lutter contre le coronavirus se poursuit. En Allemagne, de nouveaux anticorps particulièrement efficaces, même contre le variant Delta, ont été identifiés et pourront bientôt faire l'objet d'un essai clinique. 

À l'Institut Max-Planck de chimie et de biophysique en Allemagne, les chercheurs ont de drôles de collègues. Britta, Nora, et Xenia sont trois alpagas élevés à l'Institut pour lutter contre la Covid-19. Les camélidés produisent des nano-anticorps, appelés aussi VHH, qui intéressent plusieurs universités à travers le monde. Les scientifiques voient en eux un potentiel traitement contre le SARS-CoV-2 et ses variants. Les recherches allemandes, parues dans The EMBO Journal, sont peut-être les plus abouties.

Les anticorps d'alpaga, une piste prometteuse

Les trois alpagas élevés par les scientifiques ont été immunisés avec le domaine S1 et le RBD de la protéine S du SARS-CoV-2 à raison d'une fois par semaine pendant cinq semaines. Leur sérum a été prélevé quatre jours après la dernière injection et les scientifiques ont pu y extraire les nano-anticorps spécifiques de la spicule du coronavirus. 

Seuls, les plus performants se fixent à la protéine S avec une affinité 1.000 fois supérieure aux nano-anticorps précédemment isolés. De plus, les mutations portées par les variants Alpha, Bêta, Gamma et Delta ne semblent pas affaiblir cette liaison. Mais leur potentiel peut être décuplé si plusieurs nano-anticorps sont combinés par deux, pour former des tandems, ou par trois, les triades.

Les trois alpagas utilisés dans cette expérience (de gauche à droite) : Britta, Xenia et Nora. © Carmen Rotte, Max Planck Institute for Biophysical Chemistry

L'union fait la force

En tandem, deux nano-anticoprs avec des cibles différentes sont combinés pour masquer le plus d'épitopes sur la protéine S. Les triades sont encore plus redoutables. Trois nanoanticorps à la structure identique mais avec des cibles différentes sont assemblés : « Cela crée une liaison virtuellement irréversible. Le trio ne permet pas la libération de la protéine S et neutralise le virus jusqu'à 30.000 fois plus qu'avec un nano-anticorps seul », explique Thomas Güttler, un scientifique de l'Institut Max-Planck. Autre avantage, les triades persistent plus longtemps que les nano-anticorps isolés dans l'organisme avant d'être éliminés par l'urine. 

Qu'ils soient seuls, à deux ou à trois, les nano-anticorps sont efficaces à très faible dose pour bloquer l'infection du SARS-CoV-2, de l'ordre du nanomolaire, voire du picomolaire pour les plus affins. S'ils sont impressionnants lors d'expériences in vitro, les nano-anticorps doivent encore faire leur preuve dans des essais cliniques où leur efficacité et leur sureté seront éprouvées.

« Nous voulons tester les nano-anticorps le plus tôt possible pour une utilisation sûre en tant que médicament pour qu'ils puissent bénéficier à ceux qui ont des formes graves de la Covid-19 et à ceux qui ne sont pas vaccinés ou qui ne peuvent pas développer une immunité protectrice », affirme Matthias Dobbelstein, scientifique à l'Université de médecine de Göttigen, qui a collaboré à ce travail. 

Ces nano-anticorps sont faciles à produire et résistent à des hautes températures, jusqu'à 95 °C pour certains, ce qui facilite leur distribution et leur stockage. Les scientifiques envisagent de les administrer par inhalation pour qu'ils agissent directement dans les voies respiratoires supérieures. 

Pour en savoir plus

Les anticorps de lama pourraient bien être efficaces contre les variants du SARS-CoV-2

Article publié le 8 mai 2021 par Julie Kern

Les camélidés seraient-ils à l'origine d'un nouveau traitement contre la Covid-19 ? Ce qui est sûr, c'est que ces animaux possèdent de petits anticorps, absents chez l'humain, qui neutralisent le SARS-CoV-2 et certains de ses variants, selon des scientifiques australiens.

Pour mettre un terme à la pandémie de Covid-19, les scientifiques ne sont pas à court d'idées. La plus inattendue implique des lamas. En effet, les camélidés produisent de tout petits anticorps, des nano-anticorps, absents chez l'Homme. Plusieurs études ont mis en avant la capacité des nano-anticorps à neutraliser le SARS-CoV-2, mais elle n'a pas encore été exploitée pour en faire un traitement thérapeutique ou prophylactique contre la Covid-19. En effet, les expériences in vivo avec les nano-anticorps sont délicates car ils sont rapidement filtrés par les reins après leur injection. Cela n'empêche pas les scientifiques de poursuivre leurs efforts de recherche.

Une équipe australienne a identifié quatre nano-anticorps qui inhibent l'interaction entre la protéine S, même mutée, et le récepteur cellulaire ACE2. Injectés à des souris avant l'infection, les nano-anticorps les protègent de la maladie. Ils publient leurs résultats dans PNAS.

Des nano-anticorps de camélidés à l'assaut du coronavirus

Les nano-anticorps WNb2, 15, 7 et 36 ont été purifiés du sérum de deux camélidés australiens immunisés avec la protéine S et sa fraction qui interagit avec ACE2, le receptor binding domain (RBD). Parmi les cinquante nano-anticorps différents produits suite à cette immunisation, seuls les quatre nommés précédemment se fixent solidement sur la protéine S du SARS-CoV-2. Ils peuvent être séparés en deux groupes : WNb2 et 36 forment le cluster 1 et WNb7 et 15, le cluster 2.

Ils se fixent tous au RBD mais pas au même endroit, ils agissent de façon non compétitive. Les utiliser en cocktail augmenterait donc leur pouvoir neutralisant. De plus, la mutation N501Y, située dans le RBD et présente dans plusieurs variants d'inquiétude, n'entrave pas leur fixation.

La structure en trois dimensions de deux nano-anticorps WNb2 (en rose) et WNb10 (en bleu) et leur lieu de fixation sur la protéine S (en beige). © Phillip Pymma et al. PNAS

Testés en traitement préventif chez les souris

Les scientifiques ont aussi réalisé des expériences in vivo sur des souris. Dans leur protocole, les nano-anticorps ne sont pas utilisés à des fins thérapeutiques, mais prophylactiques. C'est-à-dire qu'ils sont administrés avant l'infection pour limiter le développement de la Covid-19. Les nano-anticorps sont injectés dans le péritoine des rongeurs, et 24 heures après ils sont infectés avec une souche humaine du SARS-CoV-2 possédant la mutation N501Y. Après trois jours, les scientifiques ont étudié l'état de leurs poumons. Le traitement préventif avec un des quatre nano-anticorps a permis de préserver les poumons de pratiquement tous les rongeurs. Un seul, immunisé avec WNb2, présentait des dégâts tissulaires dans les poumons. Le traitement a aussi eu un effet sur le taux d'ARN viral, qui a diminué d'un facteur 10.000 chez les animaux traités.

Un traitement préventif avec des nano-anticorps, seuls ou en cocktail, pourrait être envisagé chez les personnes qui répondent mal à la vaccination, selon les scientifiques. Les nano-anticorps pourraient être aussi intéressants pour contrôler la propagation des variants plus contagieux du coronavirus.


Il y a quelques mois, Winter le lama avait permis d'identifier des nano-anticorps (VHH), des anticorps très petits à une seule chaîne produits par les camélidés, qui neutralisaient le SARS-CoV-2.

Une publication dans Science, parue le 5 novembre, décrit une histoire similaire, sauf que les chercheurs de l'université de Pittsburgh ont choisi un autre lama, Wally. Ils ont aussi utilisé une approche différente qui a permis d'isoler des nano-anticorps dont le pouvoir neutralisant est, selon eux, 100 à 1.000 fois plus importants que ceux de Winter.

Wally le lama. © Sonya Paske, Capralogics Ltd

Des petits anticorps extraits des lamas

Wally a été immunisé avec la partie de la protéine S qui reconnaît le récepteur cellulaire, le receptor binding domain (RBD). Environ deux mois plus tard, les scientifiques ont extrait de son plasma les fameux nano-anticorps.

Dans l'expérience faite sur Winter, les nano-anticorps les plus affins pour la protéine S du SARS-CoV-2 ont été identifiés par la technique phage display. Ici, c'est une technique basée sur la spectroscopie de masse qui a été privilégiée, permettant l'identification de plusieurs milliers de nano-anticorps de haute affinité.

Trois nano-anticorps se détachent : Nbs 89, 20 et 21. La capacité neutralisante de ce trio a donc été testée lors d'une expérience permettant de déterminer la quantité nécessaire pour neutraliser 50 % (IC50) des dégâts cellulaires induits par le virus in vitro. Il s'avère qu'il faut une très faible quantité de ces nano-anticorps pour atteindre l'IC50, de l'ordre du nanomolaire (0,045 nM pour le plus efficace).

Un modèle 3D d'un nano-anticorps (violet) fixé sur la protéine S du SARS-CoV-2 (gris). © UPMC

Une liaison particulière au receptor binding domain

Nbs 21 est le nano-anticorps le plus neutralisant parmi ceux identifiés dans le plasma de Wally. La façon particulière qu'il a de se fixer au RBD semble en être la cause. Grâce à l'analyse de la structure cristallographique du complexe Nbs21-RBD, il apparaît en effet que ce nano-anticorps se lie solidement au RBD par de nombreuses interactions hydrophobes et polaires qui couvrent entièrement le RBD, quand les autres nano-anticorps ne se fixent que sur une boucle externe de la protéine.

Ces nano-anticorps sont plus stables que les immunoglobulines humaines, ils peuvent être stockés jusqu'à six semaines à température ambiante. Comme pour d’autres traitements, les chercheurs de l'université de Pittsburgh imaginent diffuser leur nano-anticorps par l'intermédiaire d'un spray pour protéger les voies respiratoires d'une potentielle infection.


Des anticorps de lama pourraient aider à vaincre le coronavirus

Article publié le 10 avril 2020 par Julie Kern

Le plasma d'un jeune lama belge contient de petits anticorps particuliers. Ces derniers sont capables de neutraliser l'infection des coronavirus, responsables du Sras, du Mers mais aussi du Covid-19.

Winter est un lama de quatre ans qui broute paisiblement l'herbe des prés à proximité de la ville de Gand en Belgique. Le jeune camélidé pourrait aussi jouer un rôle clé dans la recherche des traitements contre le Covid-19.

En effet, Winter a été immunisé avec une perfusion contenant les protéines de surface (protéine S) de deux coronavirus : le Mers-CoV et le Sars-CoV-1. Les scientifiques ont identifié dans le plasma du lama des petits anticorps neutralisants qui se sont montrés efficaces contre deux particules virales pseudo-typées (un lentivirus modifié pour exprimer les protéines de surface des coronavirus) imitant des deux souches de coronavirus contre lesquelles Winter a été immunisé, ainsi que le Sars-CoV-2.

Les résultats de cette étude vont paraître dans la revue Cell. Une version préliminaire, mais relue par les pairs, est déjà disponible.

Un schéma comparant une Ig G conventionnelle avec un VHH que l'on retrouve chez les camélidés. © Detlev Suckau, ResearchGate

Des petits anticorps neutralisants

Ces anticorps particuliers sont une sous-classe d'IgG spécifiques des camélidés appelés VHH. Ils ne possèdent qu'une chaîne lourde alors que les IgG conventionnels possèdent une chaîne légère et une chaîne lourde. Les VHH n'ont donc qu'un domaine variable, situé sur la chaîne lourde.

Une analyse cristallographique a permis de déterminer sur quelle partie du virus reconstitué les VHH issus du plasma de Winter se fixent : le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine S. Plusieurs ont démontré leur action neutralisante contre le Sars-CoV-1 et le Mers-CoV sur des cultures cellulaires in vitro. L'un d'entre eux, VHH-72, est capable de neutraliser l'infection de la pseudo-particule virale imitant le Sars-CoV-1 mais aussi celle imitant le Sars-CoV-2.

Plus petits que les IgG conventionnelles, les VHH sont stables et pourraient être administrés via un spray à inhaler, notamment pour soigner les infections respiratoires. Les scientifiques espèrent que la capacité neutralisante des VHH de lama fait d'eux des candidats sérieux pour soigner la Covid-19.

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