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La recombinaison des chromosomes : un jeu de l'amour et du hasard sous contrôle ?

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La reproduction sexuée présente de nombreux avantages — certains fort plaisants — et conduit probablement à la survie à long terme des espèces concernées. Elle s'accompagne, en effet, lors de la fabrication des cellules reproductrices ou gamètes, d'un échange de gènes entre les deux chromosomes hérités des parents. Chaque individu né de ces gamètes reçoit ainsi une véritable mosaïque des caractères parentaux et grands-parentaux, de sorte qu'il ressemble à ses parents tout en étant différent.

Les événements cellulaires et moléculaires qui mènent à ce brassage de l`information génétique, appelé "recombinaison", sont complexes et loin d'être totalement dévoilés. Des chercheurs du CNRS à l'Institut Curie viennent d'apporter leur contribution à l'étude de ces mécanismes en montrant que, chez la levure Saccharomyces cerevisiae, une chimère protéique (Gal4-Spo11) est capable de stimuler fortement la recombinaison dans des régions chromosomiques qui normalement ne "recombinent" pas.
Cette découverte, publiée dans la revue Cell du 18 octobre 2002, débouche sur la mise au point d'une méthode, pour laquelle une demande de brevet a été déposée, permettant désormais aux chercheurs de stimuler et de "cibler" in vivo, la recombinaison en des lieux spécifiques sur les chromosomes, près de tels ou tels gènes. Cela pourrait se révéler utile pour dissocier et ainsi isoler les éléments génétiques des chromosomes qui sont généralement transmis en bloc chez les descendants. De plus, cet outil pourrait servir à l'étude des causes des désordres chromosomiques et de la stérilité dues à des anomalies de la recombinaison.

Explorer les méandres de la recombinaison des caractères génétiques est un exercice auquel se livrent les scientifiques depuis le début du XXe siècle. À l'époque, ils s'intéressaient à la transmission, de génération en génération, de caractères liés : la couleur des pétales et la forme des grains de pollen chez les plantes ; la couleur de l'œil et la taille des ailes chez la drosophile. Le plus souvent, les caractères des descendants étaient identiques à ceux de leurs parents mais parfois, ils se retrouvaient avec un descendant ayant la couleur des pétales héritée de la mère et la forme du grain de pollen venant du père ou inversement. À l'évidence, un brassage de gènes s`était produit. Et, de théories en expérimentations sur des organismes modèles (petits pois, mouches, souris et levures), le déroulement des événements s'est peu à peu précisé jusqu'au niveau moléculaire.

Quand reproduction rime avec diversité

Un long usage de la photographie et de la photocopieuse, nous a habitués aux copies conformes en matière de reproduction. Dans la nature, cela arrive aussi, notamment quand une cellule se divise pour se multiplier. Grâce à un processus appelé mitose, elle donne naissance à deux cellules-filles identiques à la "mère" et entre elles. Ainsi, toutes les cellules de notre corps portent le même matériel génétique (chromosomes) à quelques exceptions près : les gamètes et les cellules productrices des anticorps mais aussi, malheureusement, les cellules tumorales.
En revanche, la reproduction sexuée commence, si l'on peut dire, par une "réduction" du matériel génétique des parents au travers d'une division cellulaire propre aux eucaryotes*, la méiose.
La méiose se déroule durant la formation des cellules reproductrices, c`est-à-dire la gamétogenèse (spermatogenèse ou ovogenèse).
Dans la méiose, contrairement à la mitose, la répartition du matériel génétique de cellule-mère à cellules-filles s'accompagne d'une réduction de moitié du matériel génétique : on passe de 2 n chromosomes (cellule diploïde) à n chromosomes (cellule haploïde). Le mot méiose vient d'ailleurs du grec meiosis, qui signifie réduction.
Ce phénomène est indispensable, car les deux gamètes haploïdes seront éventuellement amenés à fusionner pour former un œuf fécondé (zygote) diploïde (n maternel + n paternel) qui deviendra l'embryon, puis l'adulte.

Un double brassage des gènes

La recombinaison intervient au tout début de la méiose. Les chromosomes, dédoublés en deux chromatides, s'assemblent par paires homologues, l'un hérité du père, l'autre de la mère. C'est alors qu'ils s'enjambent et échangent des segments grâce à la recombinaison génétique, un mécanisme qui est initié par des cassures naturelles de la molécule d'ADN, et suivi de processus de réparation. Ainsi, dans un gamète, sur un même chromosome, on aura, à la fois, des gènes hérités du père et de la mère (voir schéma page d'illustrations). Suivant les organismes et selon les chromosomes, le nombre d`échanges est variable (de 1 à 5 par chromosome en moyenne, et jusqu'à une centaine par cellule).

A ce premier brassage de gènes s'ajoute une répartition aléatoire des chromosomes lors de l'étape suivante de la méiose : chaque paire de chromosomes — l'un d'origine paternelle, l'autre maternelle — se positionne indépendamment des autres paires sur la plaque équatoriale avant de migrer vers les pôles pour produire deux cellules-filles. Vient ensuite la deuxième division méiotique qui donne naissance à 4 cellules-filles haploïdes par séparation des chromatides (voir schéma page d'illustrations).

Intérêt de ces multiples assortiments génétiques pour les populations : leur diversité et, donc, une plus grande probabilité que des individus aient une combinatoire de gènes favorables, leur permettant de s'adapter si les conditions environnementales se modifient.

Des régions chaudes et des régions froides

Partant du principe de bon sens que plus les gènes sont éloignés physiquement sur un chromosome, plus il y a de chance que se produise une cassure et un échange de segments entre eux, donc une recombinaison, les pionniers de la génétique ont construit, au cours du siècle dernier, des cartes "génétiques" des génomes, dont celle de l`homme, en mesurant les fréquences de recombinaison chez les descendants. Ceci leur a permis de localiser et d'ordonner les gènes les uns par rapport aux autres le long des chromosomes et, ainsi, de calculer leur distance génétique.

Au cours de la dernière décennie, l'essor fulgurant des techniques de séquençage de l`ADN, et donc, des génomes (le premier génome entièrement séquencé fut celui de la levure, en 1996), a permis de dresser des cartes physiques. On s'est alors rendu compte que, pour une même unité de longueur physique, certaines régions des chromosomes subissent des recombinaisons plus fréquemment que d'autres.
Pourquoi de telles régions "chaudes" et d'autres "froides" ? Qu'est-ce qui provoque la recombinaison ?

La levure, modèle performant pour agir sur la recombinaison

Alain Nicolas et son équipe se penchent depuis plusieurs années sur ces questions en prenant pour objet d'étude la levure modèle Saccharomyces cerevisiae. En soi, la vie sexuelle de cette levure n'est pas excessivement attrayante : c'est un organisme unicellulaire, diploïde, qui se multiplie normalement par mitose. Mais sa méiose peut être contrôlée car elle est induite par une carence nutritionnelle. Se forme alors une sorte de sac (asque) contenant 4 cellules haploïdes (équivalentes aux gamètes) issues d'une méiose. Ces cellules peuvent fusionner pour re-former un zygote diploïde. L'intérêt des biologistes pour cet organisme est aussi qu`ils peuvent facilement étudier de très nombreux descendants.

Chez la levure, comme chez les autres organismes, la recombinaison résulte de la formation de cassures sur les chromosomes et de leur réparation. Les facteurs qui déterminent si une région spécifique est prédisposée à la cassure - et donc à la recombinaison - ne sont pas complètement compris, et les bases moléculaires de ce phénomène encore mal élucidées. On sait cependant qu'au moins une quinzaine de gènes sont impliqués. Leur mutation est dramatique car elle conduit à des anomalies de recombinaison des chromosomes, qui se manifestent soit par l`absence de formation des gamètes soit par leur stérilité. Normalement, en effet, l'enjambement permet aux chromosomes homologues de rester ensemble pendant les premières phases, puis ce lien et la tension physique qui en résulte est utilisé par la machinerie cellulaire pour séparer les homologues et les faire migrer indépendamment chacun vers un des deux pôles. En cas d'anomalies, les deux chromosomes homologues peuvent rester liés, migrer vers le même pôle et ainsi se retrouver dans le même gamète (à l'origine de la trisomie 21 par exemple).

Un tandem qui "casse" l'ADN à la carte

Il y a quelques années, l'équipe d'Alain Nicolas à l'Institut Curie, en collaboration avec l'équipe de Patrick Forterre (CNRS-Orsay), mettait en évidence que la protéine Spo11 déclenchait les cassures chromosomiques dans les régions "chaudes" du génome de S. cerevisiae.

L'originalité des travaux publiés aujourd'hui est que, cette fois, les chercheurs ont artificiellement associé à Spo11 un "véhicule" qui l'emmène "casser" les chromosomes et stimuler la recombinaison, même dans les régions dites "froides". Il s'agit d`une partie de Gal4, protéine qui se lie normalement à des séquences spécifiques de l'ADN pour enclencher l'expression de gènes.

Le tandem chimérique Gal4-Spo11stimule la formation de cassures chromosomiques près de tous les sites naturels de liaison de Gal4 à l`ADN. De plus, bien que d'autres protéines soient habituellement requises pour la formation de cassures chromosomiques, l`ajout de ce tandem dans la cellule méiotique s'est révélé ici suffisant et ne perturbe en aucun cas les événements naturels déclenchés par la protéine Spo11 seule.

Spo11, acteur-clé de la recombinaison chez tous les organismes

C'est la première fois qu'est mise au point une méthode permettant de diriger, vers une cible située dans une région "froide", la machinerie moléculaire contrôlant la recombinaison naturelle des chromosomes. Comme la protéine Spo11 est très conservée chez tous les organismes, le principe pourrait être adapté à d'autres espèces en utilisant avantageusement leur propre protéine Spo11. Un brevet a d'ailleurs été déposé pour l'application de cette méthode dans divers organismes modèles, l'arabette pour les plantes, la mouche drosophile pour les invertébrés ou la souris pour les mammifères.

Cela ouvre la voie à des applications intéressantes notamment en ce qui concerne l'étude de certaines stérilités et désordres chromosomiques. Il sera aussi possible de mieux contrôler les associations de gènes dans les modèles animaux de cancers et de maladies où plusieurs gènes sont impliqués (maladies polygéniques). Il est parfois difficile, dans les modèles animaux, de déterminer le rôle exact de certains gènes surtout s'ils sont systématiquement transmis ensemble à la descendance. Accroître la possibilité de les séparer par recombinaison, ou à l'inverse d'associer des caractères, aiderait à mieux comprendre leurs inter-relations.

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