Le vaccin de Pfizer est basé sur la séquence ARN de la protéine S du SARs-CoV-2. © vchalup, Adobe Stock
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Comment fonctionne un vaccin à ARN ?

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Le vaccin de Pfizer, qui serait efficace à 90 % pour prévenir la Covid-19, est un vaccin à ARN, une technologie dont les bases ont été posées il y a une vingtaine d'années seulement. Comment fonctionne-t-il ? Quels sont ses avantages et ses inconvénients ?

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[EN VIDÉO] Covid-19 : Pfizer annonce que son vaccin est efficace à 90 %  Pfizer et BioNTech viennent d'annoncer les derniers résultats concernant l'efficacité de leur vaccin contre le coronavirus. Il est efficace à 90 % dans la prévention de la Covid-19. Ils espèrent produire des millions de doses d'ici la fin de l'année. 

Les vaccins sont des produits pharmaceutiques qui ont pour but de stimuler le système immunitaire pour qu'il cible spécifiquement et élimine un pathogène. Quand on se penche sur le contenu de la seringue, on s'aperçoit que les moyens de parvenir à ce but sont divers. 

On peut classer les vaccins en deux grandes familles : ceux qui contiennent des agents infectieux et ceux qui n'en contiennent pas. Les premiers sont les vaccins historiques, celui de Pasteur et celui de Jenner. Ils sont eux-même divisés en deux catégories : les vivants atténués, qui contiennent le pathogène entier mais affaibli par un traitement chimique ou physique ; et les inactivés, qui contiennent une version du pathogène incapable de se multiplier.

Les vaccins sans aucun agent infectieux sont apparus avec le développement du génie génétique et de la biologie moléculaire. Ils se basent sur l'injection d'une protéine, d'une toxine ou d'une particule pseudo-virale créée de toute pièce.

Le vaccin de Pfizer contre la Covid-19 utilise une version très récente des vaccins sans agent infectieux, les vaccins à ARN messager. Les caractéristiques immunogènes des ARN n'ont été découverts que dans les années 90. Les premières applications de cette technique concernaient le cancer avec le premier essai clinique mené en 2002. Il faudra attendre 2012 pour que les premiers essais pré-cliniques soient conduits sur des agents infectieux.

Cette technologie fait encore l'objet de nombreuses recherches. En effet, pour le moment, aucun vaccin à ARN messager (ou ARNm) n'est commercialisé pour un usage en santé humaine. Plusieurs sont en essai clinique, dont celui de Pfizer. En santé animale, ils sont déjà utilisés chez les porcs notamment. Retour sur le fonctionnement, les avantages et les inconvénients des vaccins à ARN messager.

Structure classique des ARNm utilisés dans les préparations vaccinales. L'extrémité 5' est protégée par une coiffe qui prévient la dégradation par les exonucléases. Cette coiffe peut être de différentes natures. Viennent ensuite des protéines non-structurales qui favorisent la traduction (5' UTR). L'ORF contient la séquence de l'antigène protéique désiré. L'extrémité 3'UTR code aussi pour des protéines non-structurales qui protègent et stabilisent l'ARNm. Enfin, l'ARNm se termine par une queue poly-A qui limite la dégradation et permet le recrutement du ribosome, l'effecteur de la traduction. © Abishek Wadhwa et al. Pharmaceutics 2020

Les ARN messagers, chatouilleurs du système immunitaire

Les vaccins à ARN messager se basent, comme leur nom l'indique, sur l'injection d'un ARN messager synthétique. Celui-ci comprend la séquence de la protéine d'intérêt, ainsi que d'autres protéines non-structurales qui faciliteront sa traduction par la machinerie cellulaire. Cette séquence est entourée d'une coiffe à l'extrémité 5' et une queue poly-A à l'extrémité 3'. L'antigène codé par le vaccin BNT162b2 de Pfizer et BioNTech est une protéine S optimisée du SARS-CoV-2. Il existe également une seconde construction dans laquelle on ajoute une réplicase (après le 5'UTR), ces ARN sont appelés auto-replicants (self amplifying). Cette dernière permet d'obtenir plus d'antigènes car la réplicase amplifiera indépendamment l'ARNm.

Tous les mécanismes d'action des vaccins à ARNm ne sont pas encore élucidés, mais il apparait que de nombreux types cellulaires sont capables d'internaliser ces ARN qui sont ensuite traduits en protéine. Ce processus imite ce qu'il se passe dans une infection naturelle, la cellule « infectée » par les antigènes issus de l'ARNm les présente via son CMH aux cellules de l'immunité. Il a été démontré que les vaccins à ARN messager stimulent aussi bien la réponse immunitaire cellulaire (lymphocytes T CD4+ et CD8+), que la réponse immunitaire humorale (activation des lymphocytes B et production d'anticorps spécifiques de l'antigène).

L'ARNm peut aussi déclencher l’immunité innée. Les cellules dendritiques, les monocytes et les lymphocytes B expriment fortement le TLR 7, un système de reconnaissance intracellulaire non-spécifique des pathogènes (système PAMPs-PRR) spécifiques de l'ARN simple-brin. Lorsque le TLR7 reconnait l'ARN simple-brin, les cellules sécrètent de l'IFN-alpha et d'autres chimiokines. Ces cellules, qui sont toutes des cellules présentatrices de l'antigène, activent également les lymphocytes T via leur TLR 7. Ici, c'est bien la molécule d'ARN elle-même qui active ces mécanismes et non l'antigène protéique traduit.

Les vaccins à ARNm sont donc capables d'activer les deux volets de la réponse immunitaire assez intensément pour se passer d'adjuvant. Les ARN nous ont démontré leur capacité immunogène, mais pour améliorer leur stabilité, les chercheurs les encapsulent dans des bulles lipidiques, des liposomes, dans lesquelles l'ARN est stabilisé par des polymères cationiques (l'ARN étant chargé - ). Cela permet de les protéger des ribonucléases présentes dans les tissus et le sang, et d'améliorer leur pénétration dans les cellules.

Le récent communiqué de presse de Pfizer ne détaille pas la nature, la durée et les variations de la réponse immunitaire induite par son vaccin en fonction du profil des participants de l'essai clinique. Ces données seront probablement publiées dans une étude scientifique à paraître prochainement.

Le devenir des deux types de construction possibles dans un vaccin ARN. NRM (non-replicating messenger) et SAM (self-amplifying messenger), ils sont tous les deux traduits dans le cytoplasme cellulaire. Les antigènes ainsi produits sont présentés aux cellules du système immunitaire via le CMH. Les antigènes sont aussi sécrétés par les cellules et sont transportés par la circulation sanguine. © Nicholas A. C. Jackson et al. NPJ Vaccine

Avantages et inconvénients (aperçu non exhaustif) des vaccins à ARNm

Si les vaccins à ARN messager sont beaucoup étudiés, c'est qu'ils possèdent des avantages non négligeables. Premièrement, leur production à grande échelle et à faible coût ne pose pas de problème avec la technologie actuelle. Chaque dose vaccinale est extrêmement pure et ne contient que l'ARN d'intérêt encapsulé dans sa bulle lipidique et rien d'autre. Ils sont donc sûrs.

Comme dit plus haut, les adjuvants ne semblent pas nécessaires pour obtenir une réponse satisfaisante, une simple capsule lipidique potentialise les propriétés immunogènes des ARN. Les ARNm ont une demie-vie très faible et sont facilement dégradés. Ils n'interagissent pas avec le génome, leur prise en charge par la machinerie cellulaire a exclusivement lieu dans le cytoplasme contrairement à un autre type de vaccin en développement, les vaccins à ADN.

Comme elle est récente, cette technologie présente des inconvénients qui sont surtout liés à un manque de recul scientifique sur son utilisation. Comme expliqué plus haut, la vaccination à ARN messager active aussi bien la réponse immunitaire adaptative qu'innée. Mais la forte production des interférons, conséquence de l'activation des TLR7, augmenterait aussi l'activité des ribonucléases, des enzymes qui découpent les ARN. Les ARN messagers vaccinaux qui perdent leur bulle lipidique ou ne sont pas encapsulés au moment de l'injection auraient donc plus de chance d'être détruits avant même d'entrer dans les cellules.

Certaines études cliniques ont rapporté des évènements indésirables de grade 3, c'est-à-dire qui invalident totalement ou menacent la vie du patient, pour deux vaccins à ARNm destinés à lutter contre la rage et les virus H10N8 et H7N9 alors qu'ils étaient en phase 1.

Enfin, la fragilité des ARN messager est aussi un handicap. Pfizer a annoncé que son vaccin devra être conservé à - 80° C. Cela pose d'évidents problèmes de logistique. Il sera alors impossible d'acheter son vaccin en avance et de le stocker au réfrigérateur avant la vaccination. On peut imaginer que les personnes devront se rendre dans des centres de vaccination capables de stocker dans l'azote liquide des grandes quantités d'unités vaccinales, et de réaliser l'injection dans un laps de temps assez restreint.

En lisant la littérature sur le sujet, il semble que les vaccins à ARNm soient porteurs de beaucoup d'espoirs pour soigner des maladies infectieuses pour lesquelles il n'existe encore aucun vaccin, comme la Covid-19, mais aussi le cancer. Le vaccin de Pfizer, s'il obtient toutes les autorisations nécessaires à sa commercialisation, sera le premier à l'être pour une utilisation humaine.

Bibliographie (voir aussi la section Liens externes sous l'article) :

Fiedler K, Lazzaro S, Lutz J, Rauch S, Heidenreich R. mRNA Cancer Vaccines. Recent Results Cancer Res. 2016;209:61-85. doi: 10.1007/978-3-319-42934-2_5. PMID: 28101688.

Mascola JR, Fauci AS. Novel vaccine technologies for the 21st centuryNat Rev Immunol. 2020 Feb;20(2):87-88. doi: 10.1038/s41577-019-0243-3. PMID: 31712767; PMCID: PMC7222935.

Ulmer JB, Mason PW, Geall A, Mandl CW. RNA-based vaccines. Vaccine. 2012 Jun 22;30(30):4414-8. doi: 10.1016/j.vaccine.2012.04.060. Epub 2012 Apr 28. PMID: 22546329.

Jackson, N.A.C., Kester, K.E., Casimiro, D. et al. The promise of mRNA vaccines : a biotech and industrial perspectivenpj Vaccines 5, 11 (2020). https://doi.org/10.1038/s41541-020-0159-8

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