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Contre le Sida, des trithérapies antirétrovirales contraignantes

Dossier - Sida : comment vaincre le VIH ?
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Voilà 30 ans que le monde fait face au VIH, virus occasionnant le Sida. Explorez ses origines, les traitements possibles, pour quelles raisons la maladie n’est toujours pas enrayée ainsi que les pistes explorées pour la vaincre.

  
DossiersSida : comment vaincre le VIH ?
 

Les traitements antirétroviraux ciblent des molécules clés du VIH et permettent de contrôler la charge virale et d'élever les populations de lymphocytes T4. Parfois avec un tel succès que le patient peut vivre sans médicaments. Mais ceci n'est que le bon côté des choses...

Dans les premiers temps de l'épidémie de VIH, les solutions thérapeutiques manquaient à l'appel. Il fallut attendre le 20 mars 1987 pour que la FDA, l'agence américaine du médicament, autorise le premier traitement contre le virus du Sida : la zidovudine, aussi appelée AZT. Cette molécule a des effets antirétroviraux. De quoi s'agit-il ?

Les personnes séropositives sont obligées de prendre chaque jour plusieurs médicaments pour traiter leur infection par leur VIH. Des contraintes lourdes et rigides, auxquelles il faut rajouter des effets secondaires indésirables. Mais c'est la seule solution pour se préserver du Sida, et encore, elle ne suffit pas toujours... © Gimbat, StockFreeImages.com

Les antirétroviraux et leurs différentes classes

Comme leur nom l'indique, les antirétroviraux sont des médicaments qui combattent les rétrovirus, comme le VIH. Pour éviter les dommages cellulaires, ils se doivent d'être spécifiques des pathogènes contre lesquels ils luttent, c'est-à-dire qu'ils doivent cibler des molécules propres aux virus. Ils sont rangés en plusieurs classes, en fonction de la phase du cycle viral qu'ils inhibent.

Les premières molécules développées bloquent l'activité d'une des enzymes essentielles au VIH : la transcriptase inverse. La zidovudine, comme certains de ses successeurs, joue le rôle d'un inhibiteur nucléosidique (INTI). Ces précurseurs de nucléotides, activés par phosphorylation, vont intégrer le brin d'ADN viral que synthétise l'enzyme, transformant ainsi le génome du VIH, ce qui l'empêche de se répliquer normalement dans les cellules infectées. La génération suivante de médicaments a remplacé ces nucléosides par des analogues de nucléotides, ne nécessitant pas l'activation préalable. Eux aussi s'intègrent dans le brin d'ADN viral synthétisé et ont le même effet. Enfin, la troisième génération s'est attachée à créer des inhibiteurs non nucléosidiques (INNTI), des molécules qui inhibent l'activité enzymatique en se fixant sur un site allostérique, ou régulateur.

D'autres enzymes peuvent également être ciblées : la protéase, qui clive les protéines nécessaires à l'assemblage final du virus, ou l'intégrase, qui permet l'insertion de l'ADN viral dans le génome de la cellule-hôte. Les inhibiteurs de la protéase sont sur le marché depuis 1995. Ils se lient spécifiquement à l'enzyme du VIH et bloquent son activité. Du fait de leur spécificité, les risques de résistance sont importants. Quant aux inhibiteurs de l'intégrase, ils sont plus récents et datent de 2007, pour le premier du genre mis sur le marché. Là encore, comme leur nom l'indique, ils stoppent l'activité de l'enzyme qu'ils ciblent.

Les nouvelles classes d'antirétroviraux ne se focalisent pas sur les enzymes virales, mais sur les premières phases de l'infestation, à savoir la fusion du VIH avec la cellule et son entrée. Ainsi, depuis 2003, il existe sur le marché un inhibiteur de fusion, l'enfuvirtide. Analogue d'une région de la glycoprotéine gp41 du virus, le médicament s'y fixe et empêche alors la capside du VIH de réaliser l'étape de fusion nécessaire à sa pénétration. Quant au seul inhibiteur d'entrée pour l'instant disponible (maraviroc), il ne se fixe pas sur le virus, mais sur les récepteurs CCR5 des lymphocytes T CD4+. Ainsi, il empêche le VIH d'entrer dans la cellule cible.

Enfin, l'avenir laisse entrevoir l'émergence d'une nouvelle classe de médicaments antirétroviraux : les inhibiteurs de maturation. Une seule molécule a été testée, mais les essais ont été arrêtés en 2010. Cette fois, la molécule intervient dans un stade tardif du cycle de vie du virus, en ciblant une protéine, nommée gag. En découle alors un VIH non infectieux et immature.

Tous ces composés abaissent alors la charge virale et permettent la reconstitution de tout ou partie de la population de lymphocytes T CD4+. La maladie est donc plus ou moins sous contrôle.

La stavudine, vendue sous le nom commercial de Zerit, est un antirétroviral inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse. Ce médicament est sur le marché depuis 1994. © MikeBlyth, Flickr, cc by nc sa 2.0

La complémentarité des traitements : vers la trithérapie

Mais chacun de ces antirétroviraux connaît une efficacité relative, notamment parce que le virus du Sida mute beaucoup et peut devenir résistant. Pour renforcer la puissance des traitements, ces médicaments ont été combinés, d'abord par deux, puis par trois : ce sont les trithérapies. En agissant à plusieurs niveaux du cycle du VIH, on limite les risques que le virus échappe aux antirétroviraux.

Malgré ces efforts, le VIH n'est pas exterminé. Si chez de nombreux patients, le virus ne devient plus détectable avec les tests les plus sensibles, le moindre arrêt des traitements débouche dans les semaines qui suivent sur une augmentation de la charge virale et une diminution parallèle des lymphocytes T. Le virus entre en réalité dans un état de latence, dans ce que les spécialistes nomment des réservoirs. Dès l'arrêt des traitements, le VIH sort de sa cachette et peut reprendre son œuvre destructrice.

Pour les personnes chez qui la thérapie est pleinement efficace, l'espérance de vie égale celle du reste de la population, preuve de l'intérêt de ces traitements.

Effets secondaires et contraintes des trithérapies antirétrovirales

Malheureusement, tout cela a un coût. Le patient est condamné à prendre ses traitements à vie. Chaque jour, il doit avaler de nombreuses pilules pour préserver sa santé. De telles contraintes ne sont pas toujours faciles à assumer. 

De plus, ces antirétroviraux ne sont pas dénués d'effets secondaires. Le patient doit donc être averti de tous ces aspects avant de se lancer dans la thérapie. Parmi les conséquences indésirables de la médication, on peut noter des maux de tête, des vomissements, une anémie, une chute des cheveux, des insomnies ou des troubles musculaires. Une nouvelle contrainte pour les malades, qui doivent donc supporter tous ces effets. Certains, de ce fait, ne prennent pas rigoureusement leur traitement.

Pour limiter les risques de défection, certaines essaient d'interrompre volontairement les thérapies sous encadrement médical. Pour l'heure, cette approche est surtout expérimentale, et n'a pas encore pu prouver son efficacité. Elle pourrait même être dangereuse. En effet, en permettant temporairement au virus de reprendre son cycle de vie, on s'expose à des mutations lui conférant une résistance aux traitements.