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Une protéine parasitaire de leishmania, cible thérapeutique potentielle

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Les leishmanioses sont des affections graves, endémiques dans plus de quatrevingt-huit pays. À ce jour, aucun vaccin efficace n'est encore disponible et la pharmacopée existante est limitée. Après la découverte d'un gène de Leishmania codant pour une protéine homologue à une famille de protéines (SIR2), objet de nombreuses attentions en recherche médicale, les chercheurs de l'IRD se sont penchés sur son implication éventuelle dans les phénomènes physiopathologiques engendrés par l'infection parasitaire. Et il semble que SIR2 soit indispensable à la survie du parasite. Ce qui en fait une cible thérapeutique de choix.

Infection de macrophages humains par le parasite Leishmania. a, marquage du noyau de la cellule et des parasites par le iodure de propidium. b, immunofluorescence avec un anticorps anti-leishmania. c, supperposition des deux images &co

Avec plus de 350 millions de personnes exposées, les leishmanioses sont des affections endémiques présentes dans plus de quatre-vingt-huit pays partout dans le monde, excepté en Océanie. Les responsables de ces maladies sont des protozoaires intracellulaires: les leishmanies. Ces parasites du genre Leishmania sont transmis aux hommes et aux autres mammifères par simple piqûre d'un insecte vecteur, la femelle phlébotome. Il existe quatre formes de leishmaniose chez l'homme.

Présentant une grande variété de manifestations cliniques, elles ont toutes des conséquences très graves et certaines sont mortelles. L'absence de vaccins et les difficultés liées au contrôle du vecteur du parasite font que la seule approche thérapeutique repose actuellement sur la chimiothérapie. Les molécules utilisées de nos jours possèdent cependant de nombreuses limitations de part leur coût et leur toxicité, mais aussi de part l'émergence de phénomènes de résistance à travers le monde, principalement à l'antimoine qui reste la molécule principale pour traiter la leishmaniose depuis près de 70 ans. Trouver de nouvelles cibles thérapeutiques pour développer des nouveaux médicaments est donc crucial pour ces parasitoses que l'OMS classe désormais parmi les infections prioritaires (catégorie 1 : infections réémergentes ou incontrôlées).

Classiquement, les approches utilisées pour caractériser de nouvelles molécules à activité antiparasitaire sont basées sur des approches empiriques qui consistent à cribler l'activité de molécules naturelles ou synthétiques sur la viabilité du parasite in vitro. L'étude du mécanisme d'action se faisant (ou non) a posteriori. Les outils moléculaires disponibles aujourd'hui permettent désormais d'identifier des gènes parasitaires candidats à partir desquels desmolécules spécifiques seront synthétisées pour inhiber l'action biologique de leurs produits. Ces cibles sont généralement des gènes ou familles de gènes impliqués dans une voie biologique déterminante pour le parasite (particulièrement sous sa forme intracellulaire) et qui est suffisamment différente, voire absente, chez son hôte.

Il y a quelques années, les travaux sur le processus de vieillissement ont découvert que la restriction calorique sévère - en d'autres termes, une diète radicale - prolonge l'espérance de vie d'une grande variété d'espèces animales. Les données récentes ont montré que dans les organismes eucaryotes, SIR2 (Silent Information Regulator 2) est considéré comme un régulateur universel de la longévité. Les protéines de la famille SIR2 font l'objet de recherches intensives, notamment en cancérogenèse. Un membre de cette famille de protéine a été identifié pour la première fois en 1996 chez Leishmania major.

L'intérêt grandissant pour ces protéines, a amené les chercheurs de l'lRD, en collaboration avec des équipes de l'INSERM et de l'Université de Porto au Portugal, à approfondir les connaissances sur les fonctions biologiques de SIR2 et à étudier son implication éventuelle dans les phénomènes physiopathologiques engendrés par l'infection parasitaire. Ils ont, pour cela, envisagé l'inactivation du gène SIR2 de Leishmania infantum, agent de la leishmaniose viscérale. Les résultats de travaux de délétion du gène SIR2 démontrent que celui-ci est essentiel à la survie des parasites. Ceci constitue à l'heure actuelle le premier exemple montrant qu'un gène SIR2 est nécessaire à la survie d'un organisme.

De manière intéressante, lorsqu'on oblige le parasite à exprimer un niveau minimal de protéine SIR2, il est incapable de proliférer dans le macrophage in vitro et sera progressivement éliminé au cours d'une infection expérimentale chez la souris. Bien loin des fonctions décrites chez les autres organismes, cette protéine SIR2 parasitaire pourrait dès lors être considérée comme une nouvelle cible thérapeutique potentielle. Afin d'étayer cette hypothèse, les chercheurs ont testé l'action d'inhibiteurs spécifiques des protéines de la famille SIR2 comme le sirtinol ou le nicotinamide et tous présentent une activité anti-leshmanienne sur le stade parasitaire présent chez l'hôte vertébré. Sur la base de ces résultats, les recherches proposées en collaboration avec d'autres instituts s'articulent entre l'exploitation de clone (s) parasitaire (s) de virulence atténuée et la validation du produit du gène SIR2 comme cible thérapeutique chez leishmania et éventuellement d'autres parasites de la famille des Trypanosomatidae (Trypanosoma cruzi et trypanosomes africains).

En effet, il est vraisemblable que les parasites de virulence atténuée seront rapidement tués chez l'hôte, ce qui constitue une source d'antigènes capables de stimuler la réponse immune. Une telle approche présente l'avantage de mimer une infection naturelle en induisant généralement une réponse immune plus efficace que les vaccins classiques. De même, les études enzymatiques et la modélisation moléculaire de SIR2 peuvent apporter des informations utiles pour l'élaboration d'inhibiteurs spécifiques.

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