La mutation génétique qui altère la protéine UBA1 est sur le chromosome X. © Kateryna Kon, Fotolia
Santé

Une nouvelle maladie génétique mortelle identifiée

ActualitéClassé sous :maladie génétique , inflammation , inflammation de la peau

Les médecins du National Institutes of Health ont décrit dans une publication récente une nouvelle maladie génétique. Cette dernière prend la forme d'un syndrome inflammatoire chez les hommes âgés. Retour sur son origine et ses différentes manifestations cliniques.

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Il existe un ensemble de symptômes inflammatoires qui apparaissent essentiellement chez des hommes âgés de plus de 50 ans. Fièvre, inflammation cutanée, problème sanguin, l'origine de ces manifestations échappe parfois aux médecins. Le diagnostic est difficile, d'autant plus que ces syndromes résistent parfois aux traitements prescrits.

En analysant le génome des cellules du sang périphérique, des chercheurs du National Institutes of Health (NIH) ont trouvé une anomalie génétique sur un gène présent sur le chromosome X. Cette anomalie est à l'origine d'un nouveau syndrome inflammatoire appelé Vexas (pour Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic). 

Une protéine essentielle dysfonctionnelle

La mutation génétique concerne la méthionine 41 de l'enzyme UBA1. Le gène qui code pour cette enzyme est situé sur le chromosome X. Les femmes ne sont pas touchées puisqu'une autre copie de ce gène est présente sur leur deuxième chromosome X et compense le gène muté. Les scientifiques ont identifié trois mutations sur le codon codant la méthionine 41 :

  • une thymine est remplacée par une cytosine. Cela se traduit dans la protéine par une thréonine à la place d'une méthionine ;
  • une guanine remplace une adénine. Cela se traduit dans la protéine par la présence d'une valine à la place de la méthionine ;
  • une cytosine replace l'adénine. Cela se traduit dans la protéine par la présence d'une leucine à la place de la méthionine.

Avec ces mutations, l'enzyme UBA1 ne fonctionne plus correctement. Cette enzyme fait partie d'un groupe de trois enzymes qui réalisent l'ubiquitination, elle est l'unique enzyme capable d'initier ce processus. L'ubiquitination est une modification post-traductionnelle de la protéine qui permet à la cellule de faire le tri entre les protéines fonctionnelles et celles qu'il faut détruire. Les protéines à détruire portent une chaîne d'ubiquitine sur une lysine réceptrice. Grâce à cela, elles peuvent être détricotées dans le protéasome, un complexe enzymatique qui agit comme une déchiqueteuse à protéine.

L’origine génétique démontrée

Pour être sûr que le gène UBA1 soit l'agent étiologique de cette nouvelle maladie, les scientifiques l'ont inactivé sur un organisme modèle, le poisson-zèbre, grâce à la technique CRISPR-Cas9. L'UBA1 humaine est très similaire à celle du poisson-zèbre.

Les animaux ∆uba1 surexpriment des gènes de l'inflammation et meurent prématurément, entre 7 et 21 jours après la fécondation. Ces résultats suggèrent que l'anomalie génétique est bien à l'origine du Vexas.

Les symptômes cliniques du Vexas. A : épanchement pleural dans les poumons. B : inflammation d'une artère pulmonaire. C : infiltration de neutrophile dans le derme. D : vacuole dans les cellules précurseurs dans la moelle épinière. E : manifestations cutanées avec inflammation des vaisseaux et augmentation des neutrophiles. F : plaque érythémateuse. G : inflammation du cartilage de l'oreille. F : inflammation du cartilage du nez. © Beck et al. NEJM

Un syndrome inflammatoire systémique qui touche les hommes

Cette mutation s'exprime dans les cellules de lignée myéloïde, c'est-à-dire les globules blancs de l'immunité innée et les cellules sanguines (les globules rouges et les mégacaryocytes qui produisent les plaquettes). Dans ces cellules, la forme dysfonctionnelle d'UBA1 est prédominante dans le cytoplasme et conduit à l'apparition de nombreux symptômes inflammatoires sévères.

Les scientifiques ont identifié 25 hommes, entre 45 et 80 ans, porteurs de l'une des deux mutations sur le gène d'UBA1; la première mutation indiquée plus haut étant la plus fréquente. Les manifestations clés du Vexas sont :

  • des fièvres chroniques (92 % des cas) ;
  • une anémie macrocytaire (96 % des cas) ;
  • des manifestations dermatologiques (88 % des cas) : inflammation du cartilage sur le nez et les oreilles, plaques érythémateuses ;
  • des vacuoles lipidiques dans les cellules myéloïdes (100 % des cas). 

Ces symptômes sont sévères et la mortalité observée par les médecins dans le cadre de leur étude est non négligeable. Dix patients sur les 25 analysés sont décédés avant la fin de l'étude, soit 40 % de l'effectif total (25 hommes).

La cause identifiée, le problème du traitement se pose toujours pour les personnes souffrant du Vexas. Les scientifiques du NIH proposent d'orienter les recherches vers des stratégies qui ciblent la division de cellules myéloïdes mutées grâce à des greffes de moelle osseuse ou l'édition génétique.

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