Les médecins du National Institutes of Health ont décrit dans une publication récente une nouvelle maladie génétique. Cette dernière prend la forme d'un syndrome inflammatoire chez les hommes âgés. Retour sur son origine et ses différentes manifestations cliniques.

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Il existe un ensemble de symptômessymptômes inflammatoires qui apparaissent essentiellement chez des hommes âgés de plus de 50 ans. FièvreFièvre, inflammationinflammation cutanée, problème sanguin, l'origine de ces manifestations échappe parfois aux médecins. Le diagnosticdiagnostic est difficile, d'autant plus que ces syndromes résistent parfois aux traitements prescrits.

En analysant le génomegénome des cellules du sang périphérique, des chercheurs du National Institutes of Health (NIH) ont trouvé une anomalie génétique sur un gènegène présent sur le chromosomechromosome X. Cette anomalieanomalie est à l'origine d'un nouveau syndromesyndrome inflammatoire appelé Vexas (pour Vacuoles, E1 enzymeenzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic). 

Une protéine essentielle dysfonctionnelle

La mutation génétique concerne la méthionineméthionine 41 de l'enzyme UBA1. Le gène qui code pour cette enzyme est situé sur le chromosome X. Les femmes ne sont pas touchées puisqu'une autre copie de ce gène est présente sur leur deuxième chromosome X et compense le gène muté. Les scientifiques ont identifié trois mutations sur le codoncodon codant la méthionine 41 :

  • une thyminethymine est remplacée par une cytosinecytosine. Cela se traduit dans la protéineprotéine par une thréoninethréonine à la place d'une méthionine ;
  • une guanineguanine remplace une adénineadénine. Cela se traduit dans la protéine par la présence d'une valinevaline à la place de la méthionine ;
  • une cytosine replace l'adénine. Cela se traduit dans la protéine par la présence d'une leucineleucine à la place de la méthionine.

Avec ces mutations, l'enzyme UBA1 ne fonctionne plus correctement. Cette enzyme fait partie d'un groupe de trois enzymes qui réalisent l'ubiquitination, elle est l'unique enzyme capable d'initier ce processus. L'ubiquitination est une modification post-traductionnelle de la protéine qui permet à la cellule de faire le tri entre les protéines fonctionnelles et celles qu'il faut détruire. Les protéines à détruire portent une chaîne d'ubiquitineubiquitine sur une lysinelysine réceptrice. Grâce à cela, elles peuvent être détricotées dans le protéasome, un complexe enzymatiqueenzymatique qui agit comme une déchiqueteuse à protéine.

L’origine génétique démontrée

Pour être sûr que le gène UBA1 soit l'agent étiologique de cette nouvelle maladie, les scientifiques l'ont inactivé sur un organisme modèleorganisme modèle, le poisson-zèbre, grâce à la technique CRISPR-Cas9. L'UBA1 humaine est très similaire à celle du poisson-zèbre.

Les animaux ∆uba1 surexpriment des gènes de l'inflammation et meurent prématurément, entre 7 et 21 jours après la fécondationfécondation. Ces résultats suggèrent que l'anomalie génétique est bien à l'origine du Vexas.

Les symptômes cliniques du <em>Vexas</em>. A : épanchement pleural dans les poumons. B : inflammation d'une artère pulmonaire. C : infiltration de neutrophile dans le derme. D : vacuole dans les cellules précurseurs dans la moelle épinière. E : manifestations cutanées avec inflammation des vaisseaux et augmentation des neutrophiles. F : plaque érythémateuse. G : inflammation du cartilage de l'oreille. F : inflammation du cartilage du nez. © Beck et al. NEJM
Les symptômes cliniques du Vexas. A : épanchement pleural dans les poumons. B : inflammation d'une artère pulmonaire. C : infiltration de neutrophile dans le derme. D : vacuole dans les cellules précurseurs dans la moelle épinière. E : manifestations cutanées avec inflammation des vaisseaux et augmentation des neutrophiles. F : plaque érythémateuse. G : inflammation du cartilage de l'oreille. F : inflammation du cartilage du nez. © Beck et al. NEJM

Un syndrome inflammatoire systémique qui touche les hommes

Cette mutation s'exprime dans les cellules de lignée myéloïdemyéloïde, c'est-à-dire les globules blancsglobules blancs de l'immunité innéeimmunité innée et les cellules sanguines (les globules rougesglobules rouges et les mégacaryocytesmégacaryocytes qui produisent les plaquettesplaquettes). Dans ces cellules, la forme dysfonctionnelle d'UBA1 est prédominante dans le cytoplasmecytoplasme et conduit à l'apparition de nombreux symptômes inflammatoires sévères.

Les scientifiques ont identifié 25 hommes, entre 45 et 80 ans, porteurs de l'une des deux mutations sur le gène d'UBA1; la première mutation indiquée plus haut étant la plus fréquente. Les manifestations clés du Vexas sont :

  • des fièvres chroniques (92 % des cas) ;
  • une anémieanémie macrocytaire (96 % des cas) ;
  • des manifestations dermatologiques (88 % des cas) : inflammation du cartilagecartilage sur le neznez et les oreilles, plaques érythémateuses ;
  • des vacuolesvacuoles lipidiques dans les cellules myéloïdes (100 % des cas). 

Ces symptômes sont sévères et la mortalité observée par les médecins dans le cadre de leur étude est non négligeable. Dix patients sur les 25 analysés sont décédés avant la fin de l'étude, soit 40 % de l'effectif total (25 hommes).

La cause identifiée, le problème du traitement se pose toujours pour les personnes souffrant du Vexas. Les scientifiques du NIH proposent d'orienter les recherches vers des stratégies qui ciblent la division de cellules myéloïdes mutées grâce à des greffesgreffes de moelle osseusemoelle osseuse ou l'édition génétique.