Santé

HB19, un anticancéreux prometteur et bientôt à l'essai

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Trois équipes du CNRS ont étudié une petite molécule capable de réduire fortement la croissance de tumeurs ainsi que leur vascularisation. Ses effets semblent assez bien compris et cet agent ne montre aucune toxicité pour les tissus sains. De plus, sa synthèse à l'échelle industrielle est facile. Les essais cliniques devraient commencer l'an prochain.

HB-19 inhibe la formation de vaisseaux sanguins. En haut à gauche, le contrôle, ensuite les résultats avec des quantités croissantes (en nanomoles). © PlosOne/Les auteurs de l'étude

Cette molécule s'appelle pour l'instant HB-19, mais elle pourrait se faire connaître sous le nom de Nucant, la dénomination choisie par la société ImmuPharma, qui en commencera les essais cliniques en 2009. Chimiquement, c'est un petit peptide modifié (on parle de pseudopeptide), c'est-à-dire une molécule de la même famille que les protéines et donc composée d'acides aminés. En 1998, elle avait été synthétisée par l'équipe de Ara Hovanessian pour devenir un inhibiteur de l'entrée dans les cellules du VIH (le virus responsable du Sida).

HB-19 se fixe sélectivement sur une protéine particulière, la nucléoline. Elle doit son nom à sa présence dans le noyau, où on sait qu'elle intervient dans le métabolisme de l'ADN et de l'ARN. On la trouve aussi dans le reste de la cellule (le cytoplasme). Là, elle joue les transporteurs. Elle se lie facilement à différentes protéines, qu'elle accompagne dans le noyau. Elle s'accroche aussi aux mARN (ARN messagers), ces morceaux de codes génétiques qui servent à fabriquer les protéines, et semble jouer un rôle actif dans le contrôle de leur expression. Enfin, elle s'installe également à la surface des cellules, où elle est capable d'accueillir toutes sortes de molécules, fixant par exemple des facteurs de croissance ou des virus. Bref, la nucléoline est une molécule aux multiples rôles. On sait qu'elle est particulièrement active dans les cellules tumorales ainsi que dans les cellules endothéliales qui fabriquent de nouveaux vaisseaux sanguins, et notamment autour d'une tumeur.

Pour étudier les effets de HB-19 sur la nucléoline, trois équipes se sont associées : celle de Ara Hovanessian (Laboratoire Régulation de la transcription et maladies génétiques, Université Paris Descartes/CNRS), de Jean-Paul Briand (Laboratoire Immunologie et chimie thérapeutiques, ICT/CNRS) et de José Courty (Laboratoire de recherche sur la croissance cellulaire, la réparation et la régénération tissulaires).

On sait que HB-19 se lie de manière forte à la nucléoline qui se trouve sur la membrane de la cellule. Ainsi chevauchée, la protéine quitte son poste et pénètre dans le cytoplasme où elle est détruite. Pour en tester les effets, les chercheurs ont utilisé différentes cultures de cellules tumorales. Leur travail, qui vient d'être publié dans la revue PlosOne, démontre que HB-19 empêche la prolifération des cellules de différentes tumeurs (notamment le mélanome, les cancers du sein, du colon ou de la prostate). Ce petit peptide inhibe également la formation de vaisseaux sanguins (ce que l'on appelle l'angiogénèse) autour de la tumeur. L'action sur la régression des tumeurs a été vérifiée in vivo sur un modèle animal (des souris ayant reçu des cellules tumorales humaines).

Les images de gauche (C) montrent HB-19 (en rouge) juste après l'ajout de cette molécule (en haut) et après une heure d'incubation (en bas). HB-19 se fixe immédiatement à la nucléoline de la membrane (HB-19 binding) et se trouve donc tout autour de la cellule. Dans celles du bas (HB-19 Entry), la molécule a largement diffusé à l'intérieur de la cellule, où elle sera détruite, sans pour autant entrer dans le noyau (en bleu). Les images de droite montrent la nucléoline du noyau (colorée en vert). Avec HB-19 (en bas), les quantités observées sont les mêmes qu'en l'absence de cette molécule (en haut), preuve que HB-19 n'affecte que la nucléoline de la membrane. (Image extraite de la publication) © PlosOne/Les auteurs de l'étude

Un bon candidat pour un futur médicament

Sur les cellules en culture, les chercheurs ont observé la diffusion de la molécule HB-19 liée à la nucléoline. Il est clair que seules les protéines présentes sur la membrane des cellules sont détruites. La nucléoline du noyau n'est pas affectée, ce qui constitue un bon point pour une utilisation en tant que médicament. HB-19 devrait moins toucher les cellules normales, possédant beaucoup de nucléoline dans le noyau mais peu sur leur membrane. L'absence de toxicité de HB-19 a d'ailleurs été démontrée.

De plus, sa bonne solubilité et sa structure rendent cette molécule facile à fabriquer et à administrer. Tous les critères d'un anticancéreux potentiellement efficace sont donc réunis. Il reste maintenant à vérifier que ces promesses sont effectivement tenues chez l'être humain. C'est ce que tentera de faire ImmuPharma avec son Nucant, directement dérivé de HB-19, lors d'essais cliniques qui débuteront l'an prochain. L'entreprise espère même que son Nucant pourrait aussi être utilisé contre le psoriasis et la rétinopathie d'origine diabétique et même pour la cicatrisation des plaies.

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