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Cancer du col de l'utérus, vers un vaccin thérapeutique

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L'efficacité chez l'animal d'un candidat-vaccin pour le traitement des cancers du col de l'utérus vient d'être démontrée par des chercheurs de l'Institut Pasteur associés à l'Inserm et au CNRS et par la société BT PHARMA. Ce vaccin thérapeutique est dirigé contre un papillomavirus à l'origine de la majorité des cancers cervicaux.

Ces résultats publiés dans Cancer Research, vont permettre la mise en place d'essais cliniques chez l'homme. Rappelons qu'à l'échelle planétaire, le cancer du col de l'utérus est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme.

Schéma du col de l'utérus

Le cancer du col de l'utérus est provoqué par des infections sexuellement transmissibles dues à certains papillomavirus (HPV). C'est le premier cancer à être reconnu par l'OMS comme étant attribuable à 100% à une infection. Il provoque chaque année 230 000 décès dans le monde et 500 000 nouveaux cas (80% dans les pays en développement), d'après le Centre International de Recherche sur le Cancer de l'OMS. En Europe, 65 000 femmes en souffrent, et on recense environ 25 000 nouveaux cas par an, avec une mortalité de 4,7%.

L'efficacité thérapeutique d'un candidat-vaccin dirigé contre le papillomavirus humain 16 (HPV16), responsable de 55% des cancers cervicaux, vient d'être démontrée par une collaboration entre Xavier Préville (BT PHARMA), l'équipe de Claude Leclerc (Unité de Biologie des Régulations Immunitaires de l'Institut Pasteur, Inserm E352), et celle de Daniel Ladant (Unité de Biochimie des Interactions Macromoléculaires de l'Institut Pasteur- URA 2185 CNRS).

Le principe de la vaccination thérapeutique, qui est une forme d'immunothérapie, est d'induire une réponse immunitaire contre un constituant spécifique des cellules tumorales ciblées (antigène tumoral), réponse qui se traduit en particulier par la production de "cellules tueuses" capables de détruire très spécifiquement la tumeur.

Le candidat-vaccin est constitué de fragments de la protéine oncogène E7 de l'HPV16 génétiquement couplés à une protéine bactérienne qui sert de vecteur (CyaA de Bordetella pertussis). La protéine E7 du papillomavirus est exprimée par les cellules néoplasiques dans les lésions précancérigènes et les tumeurs du col de l'utérus et est classée comme un antigène tumoral.

Administré à des souris porteuses de tumeurs, modèles du cancer humain, ce vaccin protéique provoque une régression tumorale complète chez 100% des animaux, et ceci en une seule injection et sans adjuvant. Cette grande efficacité est en partie due au vecteur vaccinal utilisé, qui cible les cellules les plus performantes pour présenter l'antigène vaccinal au système immunitaire : les cellules dendritiques. Il s'agit de plus d'un vaccin protéique purifié, stable et facile à produire. Ces caractéristiques lui confèrent des avantages sur les autres candidats-vaccins thérapeutiques déjà en cours d'essais cliniques dans le monde.

Papillomavirus

Ces mêmes équipes ont également obtenu des résultats avec un vaccin thérapeutique dirigé contre l'oncoprotéine E7 de l'HPV18, responsable de 12% des cancers du col de l'utérus. Un essai clinique associant les deux candidats-vaccins et axé sur le traitement des lésions néoplasiques qui évoluent vers les cancers du col de l'utérus, devrait être lancé début 2006 par BT PHARMA. Cette combinaison vaccinale thérapeutique, si son efficacité est confirmée chez l'homme, permettrait donc d'éviter près de 70% des cancers du col de l'utérus.

Rappelons qu'un vaccin préventif contre les infections à papillomavirus génitaux oncogènes est en développement (des essais de phase III sont en cours) et devrait permettre de prévenir les infections à venir. Cependant, ni ce type de vaccin ni les traitements actuellement disponibles ne pourront éviter les quelque 5 millions de décès par cancers du col estimés devoir survenir dans les 20 prochaines années suite aux infections et lésions précancérigènes déjà existantes. D'où la nécessité d'un vaccin thérapeutique.

Ces résultats confirment par ailleurs l'intérêt du vecteur CyaA mis au point par les chercheurs à l'Institut Pasteur : ce vecteur, a déjà permis aux équipes de Claude Leclerc et Daniel Ladant de développer un candidat-vaccin thérapeutique contre le mélanome malin qui devrait être à l'essai chez l'homme fin 2006.

Pour en savoir plus sur papillomavirus et cancers du col de l'utérus.

Papillomavirus

On connaît environ 200 papillomavirus susceptibles d'infecter l'homme. Certains de ces virus affectent l'épiderme, d'autres les muqueuses orales, anales ou génitales. Les conséquences de ces infections sont le plus souvent bénignes - verrues cutanées, condylomes ano-génitaux. Mais certains papillomavirus transmis par voie sexuelle sont responsables du cancer du col de l'utérus. Ce dernier, véritable problème de santé publique, est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme dans le monde.

Epidémiologie

Les papillomavirus humains ou HPV infectent les cellules épithéliales de la peau ou des muqueuses, et sont transmis par la dissémination de ces cellules lors de la desquamation. Les HPV affectant les muqueuses génitales sont transmis par voie sexuelle et sont fréquents, ceci dès le début de la vie sexuelle puisqu'ils sont détectés chez 1/3 des femmes entre l'adolescence et le début de la vingtaine. Les infections qu'ils provoquent, si elles sont communes tout au long de la vie adulte chez les femmes sexuellement actives, disparaissent souvent spontanément et sans signe clinique. Mais l'infection va persister chez 3 à 10 % des femmes infectées, et parmi elles certaines développeront une néoplasie cervicale intra-épithéliale, précurseur du cancer du col de l'utérus. De quelques mois à 15 ans peuvent s'écouler entre le début d'une infection par un HPV oncogène et l'apparition d'un tel cancer.
Une dizaine de papillomavirus peuvent être à l'origine de ce cancer, premier à être reconnu par l'OMS comme étant attribuable à 100% à une infection virale, mais les plus fréquemment en cause sont le HPV16 (impliqué dans 55% des cas) et le HPV18 (12% des cas). Ces HPV oncogènes peuvent également toucher d'autres muqueuses et notamment provoquer des cancers ano-rectaux.

Au plan mondial, le cancer du col de l'utérus est responsable d'environ 230 000 décès et 500 000 nouveaux cas par an (80% dans les pays en développent) d'après le Centre International de Recherche sur le Cancer de l'OMS. En Europe, près de 65 000 femmes sont touchées, et environ 25 000 nouveaux cas sont rencensés chaque année, avec une mortalité de 4,7%. En France, un diagnostic de néoplasie cervicale au stade avancé ou de cancer est posé chaque année chez 50 000 femmes.

Traitement

Le traitement actuel des lésions précancéreuses est le plus souvent chirurgical (" conisation "). Le cancer cervical est lui traité par une combinaison de chirurgie et de radiothérapie avec une chimiothérapie adjuvante, efficace aux stades précoces.
Des vaccins thérapeutiques qui permettrait de traiter les lésions précancéreuses et les cancers du col de l'utérus dus aux HPV16 et/ou au HPV18 sont en cours d'essais cliniques.

Prévention

Actuellement, la prévention du cancer du col de l'utérus passe par la prévention des infections sexuellement transmissibles (préservatifs, examens pour le partenaire) et surtout par le frottis cervical de routine chez la femme. Un vaccin prophylactique qui permettrait de protéger contre les infections à HPV16 et 18, donc de prévenir les 2/3 des cancers du col de l'utérus, est en cours d'essai clinique (phase III).

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