Santé

Discussion en profondeur des mécanismes impliqués

Dossier - Vieillissement quels sont les mécanismes ?
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L'identification de gènes impliqués dans la régulation de la longévité chez les invertébrés (drosophile, nématodes) et la présence de gènes chez l'Homme présentant des homologies avec les gènes d'invertébrés ont ravivé des théories déterministes du vieillissement. Or, les données expérimentales chez les vertébrés et en particulier chez l'Homme, concernent surtout des mécanismes épigénétiques tels que la réaction de Maillard et la production de radicaux libres. Certaines maladies imitant un vieillissement accéléré comme la Progeria et le syndrome de Werner, procèdent de mutations dont certaines sont à leur tour mutagènes et aboutissent à des réactions radiculaires.

  
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Afin de pouvoir discuter en profondeur des mécanismes impliqués dans le vieillissement, il faudrait pouvoir le définir.  Or il n'existe pas de définition universelle acceptable du vieillissement. Son étude quantitative a débuté (et continue encore souvent) avec l'analyse des courbes de mortalité. Or il s'agit là uniquement de l'aboutissement final, sinon surtout des pathologies associées. Or le vieillissement ne peut se mesurer que par la pente du déclin des paramètres physiologiques étudiés d'une façon continue en fonction de l'âge.

Weale a publié une compilation de plus de 80 paramètres ainsi étudiés (39). Il ressort de l'analyse de leur déclin que ces paramètres suivent des pentes très variables. Une extrapolation de ces fonctions jusqu'à leur annulation (leur intersection avec l'axe des abscisses) montre des variations allant de 80 à 400 ans (30). Il apparaît ainsi que, pratiquement, chaque fonction de l'organisme décline avec une vitesse différente comme si on vieillissait en « pièces détachées ». Au moment où certaines fonctions sont perdues, d'autres sont préservées à plus de 40 à 50 %. Ces considérations, ainsi que d'autres, basées sur l'analyse des mécanismes génétiques du vieillissement (22) renforcent la conclusion qu'il s'agit d'un déterminisme indirect, largement attribuable à des réactions épigénétiques comme la glycation (réaction de Maillard) et les réactions radicalaires. Les gènes identifiés comme impliqués dans la régulation de la longévité chez les invertébrés agissent souvent par le renforcement des défenses contre ces réactions et les stress en général (22). Bien que des régulations de type temporo-spatial pour certains gènes ont été mises en évidence (les homéogènes) au cours de l'ontogenèse, il n'y a actuellement aucun argument en faveur d'une telle régulation ou « programmation » directe des mécanismes impliqués dans le vieillissement.

Une cellule eucaryote où l'on voit comment les protéines sontfaites. ADN "lue" par l'ARN polymérase, puis les ribosomes dansle cytoplasme produisent un brin d'acide aminé qui se replie en une protéinefonctionnelle.© Nicolle Rager, National Science Foundation. © Domaine public

Les arguments évolutionnistes excluent aussi une sélection darwinienne, de gènes « commandant » le vieillissement (30). Les corrélations théoriques et expérimentales convergent en faveur d'un déterminisme indirect du vieillissement. Le contrôle de la précision du fonctionnement des réactions informationnelles et métaboliques est coûteux en énergie (ATP) (20). La sélection à travers l'évolution a dû donc favoriser les investissements dans une forte et précoce progéniture, dans l'intérêt de la survie de l'espèce. Certains gènes ainsi sélectionnés pourraient exercer un effet délétère tardif comme l'a suggéré Medawar, des gènes à effet pléiotrope échappant au contrôle, car trop « coûteux ». Tout se passe comme si l'évolution des cellules eucaryotes entraînées à la vie oxydative aurait négligé de développer des mécanismes de défense efficaces contre ces réactions épigénétiques impliquées dans le vieillissement. 5 à 8 % de l'oxygène absorbé par les cellules réapparaît dans des espèces oxydantes, souvent radicalaires (mais aussi H²O²peroxynitrite). Or les défenses antiradicalaires ne sont pas efficaces à 100 % et paraissent décliner avec l'âge. La preuve en est l'accumulation de protéines et lipides oxydés dans les tissus vieillissants. Il en est de même quant à l'utilisation du glucose, source d'énergie principale des vertébrés. Les enzymes du métabolisme oxydatif permettant de pourvoir l'organisme en énergie par oxydation du glucose sont codées dans le génome. Par contre la combinaison non enzymatique du glucose avec les fonctions amines libres des protéines et acides nucléiques (la réaction de Maillard) ne l'est pas, ni celle des mécanismes pouvant l'inhiber. Bien au contraire, il existe des récepteurs réagissant avec les produits de la réaction de Maillard produisant des effets nocifs, même mutagènes (38). Selon nos expériences, des produits de réactions de Maillard obtenus par chauffage du glucose avec la lysine peuvent dégager des radicaux libres et dépolymériser l'hyaluronane (11). Cet « oubli » de la nature, le « bricolage » de l'évolution selon l'expression heureuse de François Jacob, aboutit au déclin des fonctions physiologiques, au vieillissement et sous-tend aussi certaines des maladies liées à l'âge comme l'artériosclérose.