Santé

Vieillissement normal et pathologique

Dossier - Vieillissement quels sont les mécanismes ?
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L'identification de gènes impliqués dans la régulation de la longévité chez les invertébrés (drosophile, nématodes) et la présence de gènes chez l'Homme présentant des homologies avec les gènes d'invertébrés ont ravivé des théories déterministes du vieillissement. Or, les données expérimentales chez les vertébrés et en particulier chez l'Homme, concernent surtout des mécanismes épigénétiques tels que la réaction de Maillard et la production de radicaux libres. Certaines maladies imitant un vieillissement accéléré comme la Progeria et le syndrome de Werner, procèdent de mutations dont certaines sont à leur tour mutagènes et aboutissent à des réactions radiculaires.

  
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Un des problèmes autant conceptuel qu'observationnel est la distinction entre vieillissement normal et pathologique Peut-on vieillir sans maladie et mourir de « vieillesse » ou finit-on forcément par succomber à une maladie liée à l'âge?

L'enquête d'Alvar Svanborg sur trois générations de septuagénaires suivies à Gôteborg à 5 ans d'intervalle, s'étalant donc sur 15 ans, incite à cet égard à l'optimisme : les maladies dont la fréquence et la gravité augmentent avec l'âge se sont manifestées dans cette population de plus en plus tard et avec une fréquence et une gravité décroissantes (32). A l'autre extrême, l'autopsie des personnes âgées décédées révèle une polypathologie, c'est-à-dire la présence de plusieurs pathologies dont chacune aurait suffi pour mettre fin à la vie de l'individu. La pathologie la plus fréquemment invoquée à cet égard concerne sans doute le système cardio-vasculaire. Le vieillissement du myocarde est caractérisé par la perte progressive de fibres contractiles, déclin de la régulation sympathique-parasympathique (perte de récepteurs 5-adrénergiques et d'autres), augmentation des fibres de collagène (fibrose), perte de l'efficacité du système de conduction. Quant au système vasculaire, sa rigidification, le durcissement et l'épaississement de la paroi (l'artériosclérose) progressent avec l'âge et rendent le travail du coeur faiblissant de plus en plus difficile. Ce processus paraît indépendant de la formation de plaques lipidiques puis fibreuses, aboutissant souvent à l'infarctus du myocarde (l'athéromatose) dont on connaît mieux les mécanismes (17).

Vue d'une artère bouchée, phénomène appeléathérosclérose, oudurcissement des artères.© Christina Lohmeyer und Sasa Ilic - CC BY-NC 3.0

Certaines études épidémiologiques suggèrent pourtant que l'hyperlipidémie accélère aussi l'artériosclérose (18). Les mécanismes cellulaires et moléculaires mis en évidence dans ce processus, l'athéromatose et l'artériosclérose, plaident encore en faveur de réactions épigénétiques : oxydation radiculaire des LDL favorisant leur passage dans la paroi vasculaire par des récepteurs-éboueurs (« scavenger »), effet considérable de la nutrition (le « paradoxe » français) (26), l'efficacité préventive du régime et du traitement des hyperlipidéniies. Le rôle du génome intervient surtout au niveau du « codage » des récepteurs des LDL comme l'ont montré les travaux de Brown et Goldstein et d'autres (17). Les mutations du gène du récepteur apo-BE résultant dans des hyperlipidémies familiales, ainsi que d'autres mutations des gènes codant les apolipoprotéines ou la présence chez un individu de certains allèles d'apolipoprotéines particulières (apo E4) accélèrent aussi la survenue de complications cardiovasculaires. Leur rôle dans le vieillissernent non pathologique n'est par contre pas encore prouvé. Bien qu'à une fréquence inférieure à celle de la moyenne de la population générale, le gène apo E4 est bien présent chez certains centenaires aussi (4).

 La recherche du « secret » des centenaires n'a abouti qu'à la constatation d'une grande « sagesse » ayant facilité la survie des « coups durs » aussi bien en France (1) qu'en Hongrie (3). Dans les capacités de compensation de l'organisme (la « sagesse » de la vie), le cerveau joue un rôle important. Or, dans son développement, les mécanismes épigénétiques sont fortement impliqués (7). Le génome rend possible l'apprentissage à un certain âge, suivi ou non d'une accumulation de connaissances, d'expériences emmagasinées, assimilées au cours d'une interaction permanente entre l'environnement et l'individu, son cerveau et tout le reste de l'organisme (10).

Pour mieux illustrer la difficile distinction entre « programmation » génétique du vieillissement et le rôle apparemment prépondérant des réactions épigénétiques, nous proposons comme exemple le fonctionnement du récepteur de l'élastine-laminine étudié dans notre laboratoire depuis le milieu des années 1980 (2, 12, 14, 27, 35, 36).