Santé

La méthylation de l’ARN change notre conception de l’expression génique

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L'ARN messager, l'intermédiaire entre l'ADN et les protéines, serait comme ces molécules la cible de légères modifications chimiques, modifiant l'expression des gènes. Ce mécanisme fondamental pourrait avoir des répercussions sur différentes pathologies humaines, comme l'obésité, l'autisme, la maladie d'Alzheimer ou la schizophrénie.

L'ARNm diffère de l'ADN en plusieurs points : d'une part il se présente sous la forme d'un seul brin, d'autre part l'uracile remplace la thymine (sauf exception). Jusqu'alors, on pensait également qu'il ne subissait pas de méthylation... © Vossman, Wikipédia, cc by nc sa 3.0

Tous les gènes ne s'expriment pas de la même façon. Certaines régions de l'ADN peuvent parfois être pourvues d'un groupement méthyle (CH3), ce qui bloque les mécanismes de la transcription et, à terme, la synthèse protéique. Ce processus, qualifié d'épigénétique, intervient donc dans l'expression génique. Il est même dépendant de certains facteurs environnementaux, comme le stress, le tabac ou l'activité physique.

Des chercheurs de l'université Cornell de New York viennent de découvrir que l'ARNm (messager) pouvait également subir des méthylations, impactant très probablement la régulation des gènes. Samie Jaffrey, le biologiste qui a supervisé le travail, partage son étonnement : « Nous avons découvert quelque chose de fondamental en biologie. C'était là depuis le début et personne ne l'avait remarqué ».

L’ARNm méthylé, un mécanisme fondamental

Ils expliquent dans la revue Cell que 20 % de l'ARNm se retrouve avec l'un de ses constituants, l'adénine, complété par un groupement méthyle lié à son atome d'azote en position 6 sur la molécule (A6m, voir figure en dessous). Cependant, tous les tissus ne sont pas égaux. Cet ARNm méthylé se retrouve surtout dans le cerveau, le foie et les reins, d'après leurs recherches sur le rat et le tissu humain. Chez l'embryon, les concentrations ont même augmenté d'un facteur 70 dans l'encéphale lors des dernières phases de croissance, ce qui laisse supposer son implication dans le développement.

En utilisant deux anticorps spécifiques à l'adénine A6m, il a été possible de séquencer les différents brins d'ARN. Fait intéressant : les méthylations se concentrent principalement à proximité du codon stop, trio de nucléotides portés par l'ARN indiquant la fin de la séquence à traduire. Cela plaide pour une relation étroite entre les adénines méthylées et les ribosomes, qui assemblent les acides aminés constituant les protéines. Voilà peut-être un moyen de définir quelle quantité de protéines doit être synthétisée, et quand, selon les chercheurs.

Voici la représentation simplifiée de l'adénine, constituant de l'ADN et de l'ARN. Les auteurs de cette étude ont montré que l'atome d'azote en position 6' pouvait se méthyler, c'est-à-dire qu'il était coiffé par un groupement CH3 en lieu et place d'un des deux atomes d'hydrogène (groupe H2). © Robin Leclercq, Wikipédia, DP

Ce phénomène serait probablement crucial pour un très grand nombre d'espèces animales, car les biologistes ont noté que les sites dotés de A6m étaient des régions très bien conservées par l'évolution, sous-entendant que le processus existe depuis des centaines de millions d'années.

Des implications sur l’obésité et des troubles du cerveau

Maintenant que le résultat tombe, il ne paraît pas si surprenant. En effet, l'ADN, les protéines, l'ARNt (transfert) ou encore l'ARNr (ribosomique) subissent tous des méthylations. Pourquoi l'ARNm aurait-il été une exception ? Une étude de 1975 déclarait avoir repéré ce fait, mais les auteurs doutaient de la pertinence de leur trouvaille et craignaient que leurs échantillons n'aient été contaminés par d'autres ARN. Peut-être pas, après tout...

Voilà qui ouvre des perspectives thérapeutiques potentiellement intéressantes. Les auteurs ont montré que la présence ou l'absence des groupements méthyles portés par l'adénine dépendait de l'activité d'une enzyme codée par le gène Fto (fat mass obesity-associated), qui retire l'excédent carboné. Le nom de ce gène vient du fait qu'un de ses variants, hyperactif, augmente les risques d'obésité de 70 % pour celui qui le porte. Il serait dérégulé chez un milliard d'êtres humains. De telles données laissent supposer que la méthylation de l'ARNm jouerait un rôle dans le métabolisme.

L'obésité ne serait pas la seule incriminée. D'autres pathologies tout aussi connues pourraient se voir proposer de nouvelles options thérapeutiques à partir de ce phénomène, comme certains cancers, l'autisme, la maladie d'Alzheimer ou la schizophrénie. Cette voie nécessite donc d'être creusée davantage et pourrait nous réserver encore de belles surprises.

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