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L'équipe Neuropathologies Moléculaires et Cellulaires (Responsable : Dominique AunisDominique Aunis) se compose de deux groupes s'intéressant à deux aspects : i) l'étude des mécanismes moléculaires de l'activation des cellules microglialescellules microgliales par des facteurs issus de protéinesprotéines cérébrales et ii) l'étude de la régulation de l'expression du virus VIHVIH dans différents types cellulaires du cerveaucerveau, en axant la recherche sur la région LTR : sont identifiées les séquences de la région LTR qui régulent l'expression de VIH dans des lignées cellulaires humaines d'origine nerveuse ainsi que dans des cultures primaires de cellules microgliales humaines.
Laboratoire de biologie cellulaire. © Unsplash CC0, Domaine public
Régulation de l'expression du virus VIH
Un grand nombre de sujets infectés par le virus de l'immunodéficienceimmunodéficience acquise HIV-1 développent des complications neurologiques et psychiatriques. Dans le cerveau, l'infection par HIV est observée surtout dans les cellules microgliales; la présence du virus est détectée dans une moindre mesure dans les cellules glialescellules gliales et dans de rares neuronesneurones. Cependant le mécanisme de la pathologiepathologie dans le cerveau n'est pas encore connu. L'expression du génomegénome de HIV est contrôlée par la région long terminal repeat (LTR), responsable de la transcriptiontranscription suite à l'interaction d'une combinaison de protéines virales et cellulaires, qui varie selon les types cellulaires infectés. Alors que les séquences du LTR et les facteurs de transcription qui régulent la transcription (FT) du génome viral dans les cellules lymphoides ont été bien caractérisés, les éléments responsables de l'expression virale dans le système nerveux sont encore à élucider.
Notre projet vise à élucider les mécanismes moléculaires qui gouvernent l'expression de différentes souches du virus HIV-1 dans les cellules microgliales humaines, comparées aux cellules gliales, aussi bien en lignée qu'en culture primaire. Nous cherchons à déterminer la nature et le rôle de divers facteurs de transcription cellulaires qui interagissent avec la région LTR de souches HIV-1 neurotropesneurotropes, comparées à des souches lymphotropes. Par des études in vitroin vitro et d'expression transitoire réalisées avec des cellules gliales, neuronales et microgliales, nous examinons le rôle activateur ou inhibiteur ainsi que le mécanisme d'action des divers FT, en combinaison avec d'autres protéines cellulaires, dans le contrôle de la transcription et de la réplicationréplication du génome viral. Nous caractérisons les éléments de la région modulatrice du LTR de différentes souches HIV-1 dans des astrocytomesastrocytomes, oligodendrogliomesoligodendrogliomes, cellules neuronales et microgliales humaines. En particulier nous avons étudié le rôle de " nuclear receptor response element " situé dans la région modulatrice du LTR.
Nous recherchons l'importance de la famille des récepteurs nucléaires stéroides/thyroidesthyroides/rétinoides, dont celui de COUP-TF et d'un neurotransmetteurneurotransmetteur, la dopaminedopamine. Le rôle fonctionnel des récepteurs de l'acide rétinoïque RAR et RXR et de COUP-TF a été élucidé dans les cellules gliales, microgliales et neuronales. Les résultats soulignent l'importance de l'action inhibitrice de l'acide rétinoique et du récepteur nucléaire RXR sur la transcription du génome viral dans les cellules gliales. Ils ont démontré le rôle activateur de COUP-TF sur la transcription et la réplication virale dans les cellules du cerveau. Par ailleurs nos travaux ont révélé que les mécanismes d'action de ces FT dépendent non seulement du type cellulaire, mais aussi de la séquence du LTR dérivant d'une souche HIV-1 soit lymphotrope (LAI) soit neurotrope (JR-CSF).
Cette étude vise à élaborer et à tester diverses stratégies afin de réaliser un état de latencelatence définitif, en inhibant de manière effective l'expression du génome du HIV.
D. Aunis, D. Lecestre, E. Schaeffer
