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Grippe : l’allèle qui la rend mortelle chez l’Homme enfin découvert

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Pourquoi la grippe tue certains adultes pourtant en bonne santé et épargne les autres ? Cette question a enfin un début de réponse : les personnes portant un variant ineffectif du gène codant pour la protéine IFITM3 s'exposent à des symptômes sévères en cas d'infection. De quoi les rendre prioritaires à la vaccination et envisager un traitement contre la maladie.

Le virus de la grippe ne contient que dix gènes, et un seul a pour but de lutter contre les interférons, ces molécules produites par les cellules du système immunitaire qui activent IFITM3. Dans certains cas, les mutations lui ont simplifié le travail puisque certains individus présentent un gène Ifitm3 défaillant. Et parfois, la survie se joue à un allèle... © Sanofi Pasteur, Flickr, cc by nc nd 2.0
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En règle générale, la grippe tue peu. Chaque année, elle fait quelques milliers de victimes en France sur les millions de personnes infectées, et majoritairement parmi les personnes les plus fragiles, plus souvent des individus âgés et affaiblis, ou de jeunes enfants. Mais parfois, comme ce fut aussi le cas durant l'épidémie de grippe H1N1 de 2009, elle touche des adultes en bonne santé. Pourquoi ?

Un voile du mystère vient peut-être d'être levé depuis que des chercheurs britanniques et américains ont publié dans Nature les résultats de leur découverte. Une protéine, nommée IFITM3 (pour interferon-inducible transmembrane), empêche la prolifération du virus. Or, les individus qui portent un allèle défaillant de son gèneIfitm3, sont bien plus susceptibles que les autres de présenter la maladie sous une forme grave.

Un allèle parfois mortel

Des études précédentes avaient montré le rôle antiviral d'IFITM3, capable de combattre, dans des lignées de cellules humaines en culture, les virus de la grippe, de la dengue et du Nil occidental. Cette protéine est produite par les cellules en réponse à une stimulation par des interférons, des molécules du système immunitaire activant les défenses antivirales. Cette fois, les scientifiques ont regardé les effets in vivo lorsque la protéine est absente.

Des souris génétiquement modifiées pour ne plus exprimer Ifitm3 ont servi de cobayes. Une forme bénigne de la grippe leur a été inoculée, et elles ont commencé à développer une sévère pneumonie alors que les individus témoins ne présentaient que des symptômes légers. Il s'est avéré que sans IFITM3, le virus pénétrait plus profondément dans les tissus pulmonaires, et se répliquait également 10 fois plus. Voilà la preuve chez l'animal qu'un seul gène défaillant peut faire d'une maladie bénigne une infection mortelle.

Un allèle Ifitm3 défaillant peut faire d'une petite grippe une maladie aussi dévastatrice que la grippe espagnole, à l'origine d'une épidémie de plusieurs dizaines de millions de morts dans le monde en 1918. © Caroline Davies, CC

L'étude s'est également intéressée à l'espèce humaine. Le séquençage du gène chez 53 patients hospitalisés pour une grippe saisonnière ou pandémique a révélé qu'un certain allèle était surreprésenté. En proportion, les personnes envoyées en soin intensif sont 17 fois plus nombreuses à porter ce variant génétique que le reste de la population européenne. Tout cela à cause d'une protéine IFITM3 rendue inefficace à cause d'une mutation.

Ainsi, les chercheurs espèrent pouvoir détecter les personnes susceptibles de présenter les symptômes les plus graves avant qu'elles ne tombent malades et les rendre prioritaires à la vaccination. Un traitement à base d'IFITM3 pourrait même être envisagé.

IFITM3 : pas l’unique explication de la mortalité de la grippe

Comment cette molécule antivirale agit-elle ? Lorsque le virus infecte une cellule, il se fixe dans un premier temps à la membrane plasmique. Elle s'invagine et l'enveloppe complètement. Dans cette bulle protectrice, le virus est envoyé vers le noyau, là où il pourra subir une transcription inverse afin de se répliquer. Mais IFITM3 l'intercepte avant son entrée dans le cœur de la cellule, et envoie cette bulle vers la « poubelle », empêchant le virus de devenir pathogène.

Cet allèle défaillant n'est cependant pas la seule explication à la mortalité de la grippe, puisque des individus avec une version normale du gène ont également été hospitalisés pour des virus de la grippe à priori bénins. D'autres facteurs peuvent donc rentrer en jeu. Parmi les signes inquiétants : un nez qui ne coule pas. Une étude très récente a mis en évidence que lors de la pandémie de grippe A H5N1, celle avec le taux de mortalité le plus élevé, les enfants âgés de moins de 5 ans qui devaient se moucher avaient 76 % de risques en moins de mourir. Cela vaut bien quelques éternuements.

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