Le chromosome X a été entièrement séquencé. © Giovanni Cancemi, Adobe Stock
Santé

Un chromosome humain entièrement séquencé pour la première fois

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Dix-sept ans après l'achèvement du Human Genome Project, il reste toujours des trous dans le séquençage du génome humain. Une équipe du Genomics Institute annonce avoir comblé toutes les lacunes dans le chromosome X grâce à une nouvelle technique de séquençage par nanopores. Une avancée qui, outre son intérêt scientifique, pourrait permettre de mieux comprendre certaines maladies génétiques.

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[EN VIDÉO] Interview 1/5 : les secrets de l'ADN  L’ADN est porteuse de l’information génétique. Chaque cellule possède un noyau constitué de chromosomes contenant de l’ADN. Nous avons interviewé Jean-Louis Serre, professeur de génétique, pour qu’il nous parle plus en détail de cette molécule contenue dans tout organisme vivant. 

En 2003, le séquençage complet du génome humain a été annoncé. Si cette cartographie couvre 99 % des trois milliards de bases ADN du génome, il reste de nombreux trous et séquences manquantes sur les différents chromosomes. Car le génome n'a pas été séquencé en une seule fois : c'est une sorte de gigantesque puzzle reconstruit à partir de séquences d'ADN mises bout à bout, ce qui entraîne des discontinuités et des répétitions. Certaines zones contiennent ainsi de nombreuses séquences redondantes, ce qui rend particulièrement difficile la reconstruction. Imaginez un puzzle avec un grand ciel bleu où l'on n'aurait aucun indice sur la forme et l'emplacement des pièces qui le composent. Et plus les séquences sont petites, plus le casse-tête est compliqué. Ces répétitions sont particulièrement abondantes dans la zone centrale du chromosome, là où les télomères se croisent, car l'ADN y est très enchevêtré.

Des nanotrous pour faire passer l’ADN

Une équipe du Genomics Institute de l'université de Californie à Santa Cruz a semble-t-il réussi à surmonter ces obstacles et vient d'annoncer le séquençage complet d'un chromosome, à savoir le chromosome sexuel X. Les chercheurs, dont les résultats sont publiés dans la revue Nature, ont pour cela eu recours au séquenceur MinION fabriqué par Oxford Nanopore Technologies qui utilise le séquençage par nanopores. Cette technique consiste à appliquer un courant électrique à une membrane perforée de milliers de trous d'environ un nanomètre de diamètre. En traversant ces nanopores, les bases azotées de l'ADN produisent chacune une variation différente du courant, ce qui permet de les identifier. Il est ainsi possible de retranscrire des séquences bien plus longues mesurant des centaines de milliers de paires de bases. « Nous pouvons ainsi couvrir entièrement des régions répétitives jusqu'ici considérées comme insolubles », atteste Karen Miga, l'auteure principale de l'étude.

Représentation des 22 chromosomes humains et du chromosome X (agrandi à droite). Les barres bleues et orange représentent les séquences continues obtenues par le séquençage par nanopores. © Miga et al., Nature 2020

Il restait cependant de multiples ruptures dans le génome que les chercheurs ont dû corriger manuellement. Ils se sont notamment appuyés sur les variantes dans les séquences répétitives pour servir de marqueurs, utilisés ensuite pour aligner et relier les séquences entre elles. « Nous avons utilisé un processus itératif sur trois plateformes différentes pour ajuster le séquençage et atteindre un haut niveau de précision », indique Karen Miga. Au total, l'équipe a réussi à compléter les 29 trous présents sur le chromosome X dans la base de données du génome de référence.

Découvrir l’origine de certaines maladies

Outre sa capacité à couvrir des séquences beaucoup plus longues, le séquençage par nanopores détecte aussi les bases modifiées par méthylation, qui ne changent pas la séquence elle-même mais affectent la structure de l'ADN et l'expression des gènes. Des subtiles modifications épigénétiques qui ont des effets physiologiques chez les individus. « Nous commençons à découvrir que certaines des régions où il y avait des lacunes dans la séquence de référence sont en fait parmi les plus riches pour la variation des populations humaines, décrit Karen Miga. Il nous manque donc encore beaucoup d'informations importantes pour comprendre la biologie et les maladies. »

Après le chromosome X, l'équipe s'est attelée au séquençage des autres chromosomes. Mais cela risque de s'avérer un peu plus compliqué, notamment concernant les chromosomes acrocentriques (13, 14, 15, 21 et 22), qui ont un centromère très grand et donc beaucoup plus de répétitions.

Pour en savoir plus

Décryptage du génome humain : le chromosome 5 se dévoile

Article de Sam Blasoni publié le 20/09/2004

Quatre ans après le premier décodage des 24 chromosomes qui composent le génome humain, l'affinement se poursuit dans les laboratoires du monde entier afin de compléter les pans lacunaires. C'est dans la revue Nature qu'a été publiée la séquence complète du chromosome 5 qui marque le parcours de la moitié du chemin de la démarche d'approfondissement entreprise, soit encore douze chromosomes à analyser dans le détail.

En collaboration avec le Centre du Génome Humain de Stanford (SHGC), les chercheurs du département de l'Énergie de Californie (Joint Genome Institute), sont venus à bout du chromosome 5, le douzième à se révéler entièrement. De même que pour les chromosomes qui l'ont précédé, une carte d'identité a pu être établie pour le n° 5.

Ce dernier ne présente pas moins de 180,9 millions de paires de bases pour 923 gènes, dont 66 sont connus pour être impliqués dans diverses pathologies, sans pour autant que l'on connaisse les mécanismes mis en jeu. Selon Spencer Abraham, secrétaire à l'Énergie américain, la connaissance de « cette séquence extrêmement précise sera à n'en pas douter un puissant outil dans la compréhension qu'ont les scientifiques des maladies affectant les êtres humains ». Sans savoir à quels gènes mutés les pathologies correspondent, la certitude est acquise que certains maux trouvent leur origine dans des altérations de gènes portés par le chromosome 5 : c'est le cas d'une certaine forme d'asthme, de la maladie de Crohn (une maladie du tube digestif qui peut entraîner un cancer), du syndrome de Sotos (un désordre mental) et de l'amyotrophie spinale notamment.

Si les sections codantes présentent un intérêt majeur, en particulier pour la médecine, celles qui ne codent pas ne sont pas pour autant en reste. En effet la comparaison de ces régions avec des portions génomiques d'autres espèces animales permet l'établissement de thèses nouvelles ou la confirmation d'anciennes, dans le domaine de l'évolution. Ainsi, une séquence présente sur le chromosome 5 se retrouve en tous points identique chez le chimpanzé, à ceci près qu'elle y figure inversée. Une modification de ce genre pourrait être à l'origine de la différenciation entre l'homme et le singe.

Même si la moitié des chromosomes restent à analyser complètement, l'on estime le décodage quantitativement proche des 100 % à l'heure actuelle. Mais le chromosome 5 nous le prouve, en génétique, le détail a son mot à dire, le tout est de le décrypter.

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