La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative qui touche essentiellement les personnes âgées de plus de 70 ans. Néanmoins, certains patients la contractent plus jeunes. Des recherches américaines suggèrent que l'altération des neurones, pour la forme précoce, commencerait à un stade embryonnaire, bien avant la naissance.
En France, plus d'un million de personnes sont touchées par la maladie de Parkinson. Le nombre de cas a plus que doublé entre 1990 et 2015 en accord avec la courbe du vieillissement général de la population. Pourtant, il existe une forme précoce de cette maladie neurodégénérative qui touche les moins de 65 ans et qui représente 17 % des cas.
La maladie de Parkinson est une affection chronique à évolution lente caractérisée par des troubles moteurs (tremblements, rigidité musculaire, etc). Chez ces patients, les neurones fabriquant la dopamine -- un neurotransmetteur qui aide à la coordination des mouvements --, sont défectueux ou meurent précocement.
Une étude, menée par l'hôpital Cedar Sinaï de Los Angeles et parue dans Nature Medecine, suggère que les personnes qui contractent la maladie avant 50 ans auraient une altération des neurones très précoce jusqu'alors inconnue. Grâce à une technique de biologie cellulaire, les chercheurs ont remonté le temps jusqu'à la formation des premiers neurones dans l'embryon.
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Deux anomalies neuronales identifiées dans la forme précoce de la maladie de Parkinson
Les scientifiques ont induit des cellules souches pluripotentes (appelées iPSC) à partir de cellules sanguines des patients atteints d'une maladie de Parkinson précoce. Ils ont dédifférencié ces cellules pour les faire retourner à leur stade de cellules souches embryonnaires.
Ainsi, ces cellules issues du patient peuvent reformer n'importe quel type cellulaire, tout en ayant le même patrimoine génétique. Dans le cas présent, les scientifiques ont produit des neurones producteurs de dopamine et ont observé leur évolution. « Notre technique nous a ouvert une fenêtre sur le passé pour voir comment les neurones à dopamine fonctionnaient au tout début de la vie du patient » explique le docteur Clive Svendsen, responsable de l'étude.
Cela a conduit à l'identification de deux anomalies chez les patients atteints de la forme précoce de la maladie de Parkinson. La première est l'accumulation d'une protéine, l'alpha-synucléine (ou corps de Lewy), typique de cette maladie. La deuxième est une mauvaise fonction des lysosomes, des structures cellulaires « poubelles » qui contiennent les déchets cellulaires. Ces deux anomalies combinées altèrent les neurones et augmentent leur mortalité. Pour le moment, elles n'ont été qu'observées dans une culture cellulaire in vitro, et non dans un embryon naturel.
« Il apparaît que les neurones à dopamine de ces patients ne gèrent pas correctement les dépôts d'alpha-synucléine sur une période de 20 à 30 ans, causant l'apparition des symptômes de la maladie de Parkinson », souligne Clive Svendsen.
Une nouvelle cible thérapeutique pour traiter les formes précoces de la maladie de Parkinson
Avec la détection de ces dysfonctionnements, s'ouvre un nouveau champ des possibles thérapeutiques. Existe-il une molécule pharmaceutique capable de contrôler les quantités intracellulaires d'alpha-synucléine ? Les scientifiques de l'hôpital de Cedar-Sinaï ont testé en modèle murin plusieurs molécules.
L'une d'entre elle, PEP005, diminue les taux d'alpha-synucléine dans les neurones. Déjà approuvée par la FDA (Food and Drug Agency) pour ses effets anti-cancéreux, elle pourrait alors avoir une nouvelle vie comme traitement contre les formes précoces de la maladie de Parkinson. Cependant, un travail de formulation est à faire, pour le moment la molécule PEP005 n'est disponible que sous forme de gel.
La substance blanche du cerveau étudiée in vivo grâce à la tractographie La tractographie offre la possibilité d’étudier in vivo la substance blanche du cerveau, celle constituée d’axones myélinisés qui relient les régions de matière grise. Cette gaine de myéline, qui entoure les terminaisons nerveuses, permet à l’information d’être propagée plus rapidement. Sur cette image, les faisceaux pyramidaux apparaissent en bleu et les fibres transverses pontocérebelleuses sont colorées en rouge et vert. © CNRS Photothèque/CI-NAPS/GIP CYCERON
Synapse d'un neurone pyramidal La synapse correspond à la zone de connexion entre deux neurones. La communication va toujours dans le même sens : de l’élément présynaptique vers l’élément postsynaptique. En rouge est figuré un marqueur présynaptique tandis que le bleu révèle un marqueur postsynaptique de ce neurone pyramidal. © CNRS/IPMC
Reconstitution tridimensionnelle d'une boîte crânienne d’enfant Il s’agit d’une reconstitution tridimensionnelle d’une boîte crânienne d’une très jeune Homo erectus : l’enfant de Modjokerto, décédé à un an. Grâce à sa solidité, la boîte crânienne protège le cerveau de chocs extérieurs. Jusqu'à une certaine limite… © Jean-Jacques Hublin, CNRS Photothèque
Les cellules de Purkinje, des neurones du cervelet Les neurones seraient-ils verts ? Pas vraiment. Il s’agit en réalité de mettre en évidence grâce à la GFP (la protéine fluorescente verte ou green fluorescent protein en anglais) le contrôle des séquences régulatrices de la protéine du prion bovin (agent pathogène), dans les cellules de Purkinje du cervelet de souris transgénique. Cette structure du cerveau, située en position antérieure, est responsable de l’équilibre. © Yannick Bailly, CNRS Photothèque
Épines dendritiques d'un neurone Des chercheurs ont étudié le rôle de la préséniline 1, une protéine dont la mutation est impliquée dans les formes génétiques de la maladie d'Alzheimer touchant des personnes relativement jeunes. Ils ont mesuré l'efficacité de la transmission de l'influx nerveux et compté le nombre d'épines dendritiques. Ces résultats suggèrent que la préséniline 1 aurait une action neurotoxique. Or, des études récentes montrent que dans le cerveau des personnes âgées (atteintes ou non par la maladie d'Alzheimer), la préséniline 1 augmente. Ainsi, lors du vieillissement, elle serait responsable de l'atteinte des fonctions cognitives liées à la mémoire. © Alexandra Auffret, CNRS Photothèque
Neurones de l'hippocampe et leurs neurotransmetteurs Ces neurones de l’hippocampe (structure appartenant au système limbique), proviennent de souris et ont été mis en culture. En rouge ont été mis en évidence les canaux potassiques TREK-1, tandis qu’en vert on aperçoit les molécules de GABA, l’un des principaux neurotransmetteurs. © Fabrice Duprat, CNRS Photothèque
Le transport de l'information nerveuse : des dendrites à l'axone Ce cliché permet de comprendre pourquoi on parle de neurones pyramidaux. Les dendrites, ces prolongements qui forment des touffes au niveau basal, reçoivent l’information nerveuse, la transmettent au corps cellulaire (le disque noir) qui la fait suivre jusqu’à l’axone, ce long filament très peu ramifié, pour qu’il la transmette au neurone suivant. © CNRS Images
Cerveau d'une larve de mouche et ses corps pédonculés Ceci n’est pas un homard. Il s’agit d’un cliché pris dans le cerveau d'une larve de Drosophila melanogaster, la mouche du vinaigre. Les corps pédonculés, cette structure au centre de l’image, sont symétriques et se retrouvent dans chaque hémisphère cérébral. Ils sont impliqués dans la mémoire olfactive. © CNRS Images
Neurone exprimant la protéine hungtingtine Les neurones, comme toutes les cellules, synthétisent des protéines. Lorsque celles-ci sont défaillantes, elles causent la mort des neurones. C’est le cas des maladies d’Alzheimer, de Parkinson ou d’Huntington, par exemple. Cette dernière se manifeste par l’accumulation d’une protéine particulière, l’hungtingtine, qui va former des agrégats et détruire les neurones. Sur cette image, le neurone de souris est sain. © Sandrine Humbert, Fabrice Cordelières, CNRS Photothèque
