Santé

Les cas très graves de grippe s'expliqueraient par la génétique

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Pourquoi la grippe, bénigne chez la plupart des humains, peut-elle devenir gravissime chez d'autres ? Pour le savoir, des chercheurs ont intégralement séquencé le génome d'une fillette atteinte d'une forme sévère de grippe à l'âge de deux ans et demi. Résultat : une mutation dans un gène pourrait expliquer la gravité de son cas.

La sévérité de la grippe pourrait dépendre du patrimoine génétique du patient. © Allan Foster, Flickr, CC BY NC ND 2.0

La grippe saisonnière est une infection virale aiguë provoquée par un virus grippal. Elle se caractérise par de fortes fièvres, des maux de tête, des courbatures, etc. En dehors de la vaccination, il n'existe pour la contrer aucun traitement sauf symptomatique (des antidouleurs en l'occurrence). Dans la majeure partie des cas, les personnes malades guérissent après une semaine mais chez les personnes les plus fragiles elle peut provoquer une détresse respiratoire aiguë pouvant entraîner le décès.

Les facteurs de risque connus des formes sévères de la grippe consistent surtout en quelques comorbidités acquises, comme les maladies pulmonaires chroniques. Mais l'origine de la plupart des cas mortels reste inexpliquée, particulièrement chez les enfants. L'absence de cas de grippe sévère chez des patients avec des immunodéficiences acquises connues, qui d'habitude prédisposent aux infections, est aussi surprenante.

Face à ces différents constats, des chercheurs du laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses (un laboratoire international associé franco-américain) regroupant des chercheurs de l'Inserm, de l'université Paris-Descartes, des médecins de l'AP-HP (hôpital Necker-Enfants Malades) hébergés à l'institut Imagine et de l'université Rockefeller University de New York ont donc formulé l'hypothèse selon laquelle la grippe sévère frappant des enfants en bonne santé pourrait résulter d'erreurs génétiques.

Le génome d'une fillette séquencé

Pour tester cette hypothèse, ils ont séquencé le génome entier d'une enfant de sept ans ayant contracté une forme très sévère de grippe (souche A(H1N1)) nécessitant son hospitalisation en service de réanimation pédiatrique en janvier 2011 à l'âge de deux ans et demi. Elle ne présentait alors aucune autre pathologie connue qui aurait pu suggérer une vulnérabilité plus forte que celle d'autres enfants au virus. Leurs résultats sont publiés dans la revue Science Express.

Cette analyse couplée à celle du génome de ses parents a permis de mettre en évidence que la petite fille avait hérité un allèle muté du gène codant pour le facteur de régulation IRF7 de chacun de ses deux parents. Ce dernier est un facteur de transcription connu pour amplifier la production d'interférons en réponse à une infection virale chez la souris et chez l'Homme.

La très grande sensibilité d'une fillette au virus de la grippe s'expliquerait par la présence de deux versions modifiées d'un de ses gènes. © CIAT, Flickr, CC BY NC SA 2.0

Une mutation responsable d’un dysfonctionnement du système immunitaire

Contrairement à ses parents chez qui la mutation d'un seul allèle du gène n'entraîne aucune conséquence, chez la fillette, la mutation des deux allèles du gène codant pour IRF7 entraîne son inactivation. À la clé, une perte de production des interférons entraînant en cascade de nombreuses perturbations dans son système de défense contre l'infection par le virus de la grippe.

Par toute une série d'expériences réalisées à partir de cellules sanguines, notamment de cellules dendritiques, et en reconstituant des cellules pulmonaires à partir de cellules souches de la fillette, les chercheurs, ont établi la preuve que les mutations observées chez cette enfant expliquent le développement d'une grippe sévère. Par ailleurs, cette découverte démontre que l'amplification d'interférons dépendante de l'expression d'IRF7 est exigée pour la protection contre le virus de la grippe chez l'Homme. Il leur faut à présent chercher des mutations de ce gène ou d'autres gènes chez les autres enfants recrutés après un épisode de grippe sévère inexpliquée.

Sur la base de ces premières constatations, les chercheurs de l'Inserm estiment que des stratégies thérapeutiques basées sur les interférons recombinants, disponibles dans la pharmacopée, pourraient aider à combattre les formes sévères de grippe chez les enfants.

Ces travaux multidisciplinaires ont nécessité des collaborations multiples en Europe et aux États-Unis entre les laboratoires de Jean-Laurent Casanova et de Laurent Abel.

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