Découverte majeure : hormone contrôlant le métabolisme du fer

L'hepcidinehepcidine serait au ferfer ce que l'insulineinsuline est au glucoseglucose : un garant de son maintien à un taux physiologique. Cette découverte, inattendue mais cruciale, devrait relancer les recherches sur les traitements contre les maladies humaines liées à une insuffisance ou, au contraire, à un excès en fer. Très fréquentes, ces affections ne bénéficient actuellement que de traitements palliatifspalliatifs.

Le fer est vital pour les cellules, car il catalysecatalyse des réactions enzymatiquesenzymatiques essentielles ; il est en outre indispensable à la respiration, puisqu'il fixe l'oxygèneoxygène respiratoire à l'hémoglobinehémoglobine des globules rougesglobules rouges sanguins. Les déficits en fer entraînent des anémiesanémies marquées notamment par une oxygénation insuffisante des tissus. Mais au contraire, lorsqu'il se trouve en excès dans l'organisme, le fer devient toxique pour les cellules, en favorisant l'apparition de radicaux libresradicaux libres détruisant le foiefoie, le cœur, ou encore le pancréaspancréas, comme dans l'hémochromatosehémochromatose héréditaire. Cette maladie génétiquemaladie génétique, qui est liée dans 80 % des cas à l'existence d'une mutation ponctuelle dans le gènegène Hfe-1, se caractérise par une hyper-absorption digestive de fer. Il s'agit d'une affection très fréquente dans les pays occidentaux, puisqu'elle touche une personne sur 300. En raison de l'absence d'un quelconque système physiologique capable d'éliminer le fer, le seul moyen efficace pour en débarrasser les patients consiste à pratiquer des saignéessaignées, et ce plusieurs fois par semaine. De fait, une meilleure connaissance des mécanismes de régulation du fer est attendue depuis longtemps afin d'améliorer le traitement de ces maladies handicapantes.

La porteporte d'entrée du fer dans l'organisme est constituée par des cellules tapies dans les replis de l'intestin, les entérocytes. Celles-ci reçoivent des signaux humoraux les informant sur l'état des réserves internes et des besoins en fer, donnant par exemple l'ordre d'inhiber son absorptionabsorption lorsqu'il est déjà en quantité suffisante dans l'organisme. Malgré des recherches intensives depuis 40 ans, aucune équipe n'était parvenue, jusqu'à présent, à identifier ces signaux.

C'est par hasard que Gaël Nicolas, Sophie Vaulont et leurs collaborateurs y sont parvenus grâce à une lignée de souris knock out. Ces animaux sont dépourvus d'un facteur de transcriptiontranscription, l'USF2 (Upstream Stimulatory Factor 2), supposé être impliqué dans le métabolismemétabolisme du glucose. À la surprise des chercheurs, ces souris présentent en vieillissant un pancréas et un foie anormalement colorés en marron, signe d'un dépôt de fer, comme dans l'hémochromatose héréditairehéréditaire ! Les explorations démontrent alors que ces souris souffrent bel et bien d'hémochromatose. Intrigués, ils établissent alors une banque soustractive d'ARNARN, permettant de voir si l'expression d'autres gènes est affectée chez leurs animaux transgéniquestransgéniques. C'est bien le cas ; l'un d'entre eux correspond à une séquence connue depuis peu, celle d'un peptidepeptide de 25 acides aminésacides aminés ressemblant à une famille de peptides à action antimicrobienne appelés les défensinesdéfensines. De fait, ce peptide, qui est fabriqué dans le foie et secrété dans le sang, apparaît doté d'une certaine activité antimicrobienne et a été dénommé " hepcidine ". Mais pour Axel KahnAxel Kahn, Sophie Vaulont et leurs collègues de l'hôpital Bichat, l'hepcidine est probablement, et surtout, une véritable hormonehormone qui agit sur les cellules intestinales pour inhiber l'absorption de fer : en son absence, le métalmétal serait transféré sans limite dans la circulation sanguine.

Pour tester cette hypothèse, les biologistes parisiens multiplient les expériences. Ils vérifient d'abord que d'autres souris transgéniques sans USF2, provenant d'un autre laboratoire, et pourvues, quant à elles, d'un gène de l'hepcidine intact, n'ont pas de surcharge en fer. Ensuite, ils créent des souris transgéniques dont le foie surexprime l'hepcidine, pariant que celles-ci présenteraient une anémie. Les déficits s'avèrent plus graves que prévu : l'écrasante majorité des animaux nouveaux-nés, plus petits que la normale, dotés d'une peau très pâle, dépourvus de poils, effectivement anémiques avec des globules rouges déficients en hémoglobine, meurent au bout de quelques heures... Une injection de fer aux animaux permet leur survie. Quelques animaux qui produisent moins d'hepcidine sont moins sévèrement anémiques et survivent sans traitement.

Les perspectives diagnostiques et thérapeutiques ouvertes par cette découverte ont fait l'objet d'un dépôt de brevet. Elles offrent une nouvelle fenêtrefenêtre sur les maladies de l'homéostasiehoméostasie du fer. A court terme, elles pourraient déboucher sur la mise au point d'un test diagnosticdiagnostic par dosagedosage de l'hepcidine sérique. Quant aux retombées thérapeutiques à long terme, via notamment le développement d'agonistesagonistes et d'antagonistesantagonistes de l'hepcidine, elles pourraient être considérables.