Des protéines fabriquées par le foie s’accumulent en plaques amyloïdes dans le cerveau. © svetazi, Adobe Stock
Santé

Journée mondiale Alzheimer : et si la maladie commençait... dans le foie ?

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La maladie d'Alzheimer se traduit par une dégénérescence des neurones aboutissant à un déclin cognitif irréversible. Il s'agit donc d'une pathologie cérébrale. Sauf qu'aujourd'hui, une nouvelle étude avance une hypothèse assez inattendue : la maladie trouverait son origine... dans le foie.

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Et si la maladie d'Alzheimer ne débutait pas dans le cerveau mais dans le foie ? C'est l'hypothèse osée d'une nouvelle étude parue le 14 septembre dans la revue Plos Biology. Depuis plusieurs décennies, il est généralement admis que la maladie d’Alzheimer est notamment causée par l'accumulation du peptide amyloïde bêta, ou ß-amyloïde, qui entraîne la formation de plaques entre les neurones dans la substance grise du cortex cérébral. Ces plaques, qui constituent le signe le plus caractéristique de la maladie, entraînent un dysfonctionnement des connexions entre les neurones et les symptômes associés à la démence. « Jusqu'ici, les chercheurs ne savaient pas d'où provenait ß-amyloïde ni pourquoi il s'est déposé dans le cerveau », explique John Mamo, professeur à l'université de Curtin en Australie et principal auteur de l'étude.

Des modèles de souris trompeurs

Des recherches antérieures ont montré que la protéine ß-amyloïde est fabriquée à l'intérieur du cerveau en association avec des lipoprotéines. Sauf que ces études s'appuient sur des modèles de souris génétiquement modifiées pour surexprimer la production d'amyloïdes dans le système nerveux central (SNC), ce qui biaise les résultats et ne correspond pas à la majorité des patients humains, avancent les chercheurs. En effet, seuls les formes génétiques de la maladie impliquent une surproduction de ß-amyloïde par le cerveau ; dans la plupart des cas il s'agit uniquement d'une accumulation anormale.

La maladie d’Alzheimer est due entre autres aux plaques amyloïdes qui entravent les connexions entre les neurones. © NIH

L’hypothèse de la voie « sang-cerveau »

John Mamo et ses collègues ont donc développé un nouveau modèle murin, où les souris produisent des protéines amyloïdes non pas dans le SNC mais uniquement dans le foie. Ils ont alors constaté que les souris souffraient de la même accumulation cérébrale de ß-amyloïde que celles produisant la protéine directement dans le cerveau. Selon cette hypothèse de la voie « sang-cerveau », les lipoprotéines transporteraient la ß-amyloïde jusqu'au cerveau où elle s'accumulerait sous forme de plaque. « Cette "voie sang-cerveau" est importante parce que si nous pouvons gérer les niveaux sanguins de lipoprotéines-amyloïdes et prévenir leur fuite dans le cerveau, cela ouvre de nouveaux traitements potentiels pour prévenir la maladie d’Alzheimer et la perte lente de mémoire », s'enthousiasme John Mamo. Car il faut bien l'avouer, jusqu'à présent, les molécules conçues pour éviter la formation des plaques ou supprimer celles déjà formées n'ont entraîné aucun bénéfice clinique pour les malades.

Un médicament anticholestérol contre Alzheimer ?

Les chercheurs suggèrent notamment qu'une alimentation adaptée ou des médicaments abaissant le taux de lipoprotéines amyloïdes pourrait réduire le risque ou la progression de la maladie. De précédentes études chez la souris ont notamment montré qu'un régime riche en acides gras saturés stimule fortement la biosynthèse et la sécrétion de ß-amyloïde. On pourrait donc supposer que réduire ses apports en triglycérides freinerait le transport vers le cerveau. John Mamo a également commencé un essai clinique chez l'humain basé sur l'hypothèse sang-cerveau, en utilisant un ancien médicament anticholestérol appelé probucol (retiré du marché, en 1995, faute de preuve suffisante sur son efficacité) et qui inhibe la formation de lipoprotéines dans le foie. L'essai clinique, prévu pour durer deux ans, prévoit de recruter environ 300 sujets atteints de démence bénigne liée à la maladie d'Alzheimer. Elle examinera si l'administration de probucol réduit significativement le déclin cognitif.

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