Les origines de la maladie d'Alzheimer sont encore mystérieuses. Des chercheurs américains du MIT ont mis en évidence une nouvelle conséquence néfaste du gène ApoE4, présent chez environ 50 % des malades.

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Parmi tous les gènes associés à la maladie d'Alzheimer sporadique (non liée à une histoire familiale), ApoE4 est le plus important. S'il est présent en une copie, le risque d'Alzheimer augmente de trois fois, et de douze fois s'il est présent en deux copies. Près de 50 % des personnes diagnostiquées pour cette forme de démencedémence étaient porteuses de ce gènegène. Avec l'âge, c'est le facteur de risquefacteur de risque le plus important.

La forme pathologiquepathologique ApoE4 code pour une forme anormale d'une apolipoprotéine, impliquée dans le transport des lipides vers la membrane des cellules, qui ne peut plus remplir son rôle biologique. Selon une étude parue aujourd'hui dans Nature, ApoE4 altère la communication entre les neurones, et donc les fonctions cognitives en détournant le cholestérolcholestérol. Ce mécanisme pourrait être crucial dans l'apparition de la maladie d'Alzheimermaladie d'Alzheimer dont les origines ne sont pas encore clairement identifiées.

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Des neurones moins bien isolés

Tout commence par l'observation d'échantillons de cerveaucerveau prélevés après le décès de 32 patients, porteurs ou non du gène ApoE4, des suites d'Alzheimer. Sur ces coupes, les cellules stockaient anormalement le cholestérol. Dans le cerveau, les oligodendrocytes sont chargés de créer la gaine de myélinemyéline qui isole les « câbles » qui relient les neurones entre eux. Sans cette gaine protectrice, l'information électrique ne voyage plus aussi bien le long des axonesaxones et la cognitioncognition en est affectée. Normalement, les oligodendrocytes utilisent le cholestérol pour créer la myéline, une substance composée de graisses et de protéinesprotéines. Or, les scientifiques du MIT (Massachusetts Institute of Technology) ont montré que les oligodendrocytes qui portent ApoE4 stockent le cholestérol dans leur organelle au lieu de le sécréter. Résultat, il n'y en a plus assez pour créer des gaines de myéline solidesolide.

La gaine de myéline entoure les axones des neurones. Elle est indispensable à la bonne circulation de l'information électrique entre les neurones. © Alexandr Mitiuc, Adobe Stock
La gaine de myéline entoure les axones des neurones. Elle est indispensable à la bonne circulation de l'information électrique entre les neurones. © Alexandr Mitiuc, Adobe Stock

Une nouvelle cible thérapeutique contre Alzheimer ?

Le phénomène identifié, les scientifiques ont essayé de le contrer avec une moléculemolécule, la cyclodextrine. Elle force les oligodendrocytes à expulser le cholestérol qu'ils stockent et permet donc de restaurer la gaine de myéline. Les fonctions d'apprentissage et mémorielles des souris ApoE4 se sont également améliorées après un traitement à la cyclodextrine.

Les scientifiques pensent qu'ils tiennent là une piste thérapeutique, mais que la cyclodextrine n'est peut-être pas le candidat car son action est trop drastique. Pour Li-Huei Tsai, chercheuse au MIT et première autrice de l'étude : « Cela agit comme un coup de massue. Cela retire juste le cholestérol des cellules. » Mais, maintenant que cette cible thérapeutique potentielle est identifiée, d'autres traitements contre la maladie d'Alzheimer plus adéquats pourront être développés.