Principes de l’oncogenèse : gène et épigénétique

Malgré l'anarchie qui caractérise le développement d'une tumeur, l'oncogenèse et sa progression suivent des principes valables pour l'ensemble des cancers.

La progression de tumeurs dépend de mutations génétiques, de modifications épigénétiques et d'agents cancérigènes. © Rory Duncan et Linda Sharp, Wellcome Images/Flickr CC by nc-nd 2.0 

Les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs

Les cellules tumorales évoluent vers une prolifération ou un pouvoir d'invasion accrus en faisant l'acquisition de nouvelles capacités, ce qui les fait progresser d'un stade de l'oncogenèse au suivant. Pour acquérir de nouvelles capacités, elles doivent subir des mutations génétiques sur deux types de gènes gouvernant la marche des cancers : les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs.

Les oncogènes stimulent la progression tumorale alors que les gènes suppresseurs de tumeurs freinent ou stoppent cette progression. Les mutations qui font progresser l'oncogenèse sont activatrices d'oncogènes ou inactivatrices de gènes suppresseurs de tumeurs. Un oncogène activé exerce sa fonction de manière exagérée comme par exemple une stimulation permanente de la prolifération cellulaire. Un gène suppresseur de tumeurs inactivé ne peut plus exercer sa fonction qui peut être une inhibition de la prolifération cellulaire.

L’initiation et la progression tumorale

La progression tumorale dépend de deux types d'agents cancérigènes : les initiateurs et les promoteurs de tumeurs (Figure 6).

Figure 6. Mode d’action schématique des initiateurs et des promoteurs de tumeurs. Un initiateur modifie l’information génétique et il est capable de transformer une cellule saine. Un promoteur de tumeur ne transforme pas une cellule, il stimule la progression de l’oncogenèse s’il exerce son action (dans cet exemple, une stimulation de la prolifération cellulaire) sur des cellules qui ont déjà initié l’oncogenèse. © Grégory Ségala 

Les initiateurs de tumeurs provoquent des mutations génétiques qui peuvent toucher des oncogènes ou des gènes suppresseurs de tumeurs. Comme leur nom l'indique, les initiateurs initient l'oncogenèse mais ils la font aussi progresser en provoquant de nouvelles mutations conférant de nouvelles capacités aux cellules tumorales. Ils peuvent être :

• d'origine chimique comme le benzopyrène présent dans la fumée de cigarette ;
• d'origine physique comme les radiations ionisantes ;
• d'origine biologique c'est-à-dire des initiateurs générés par nos propres cellules comme les espèces oxygénées réactives produites par notre métabolisme énergétique.

Les promoteurs tumoraux accélèrent la progression tumorale sans provoquer directement de mutations sur l'ADN. Souvent, les promoteurs tumoraux sont des stimulateurs de la prolifération cellulaire. L'action d'un promoteur tumoral seul sur des cellules saines est totalement nulle sur l'initiation de l'oncogenèse. Son effet de promotion tumorale n'a lieu que sur des cellules qui ont déjà initié l'oncogenèse. Certains promoteurs tumoraux sont produits par notre organisme comme les hormones sexuelles qui stimulent la prolifération des cellules des organes sexuels. L'inflammation chronique est un promoteur tumoral fort. Ainsi, les pathologies qui font intervenir l'inflammation chronique comme les ulcères de l'estomac, l'alcoolisme ou les infections chroniques sont indirectement des promoteurs de tumeurs. Le benzopyrène est un promoteur tumoral chimique en provoquant l'inflammation tout en étant, comme nous l'avons vu ci-dessus, un initiateur de tumeur ce qui en fait un cancérigène complet.

Sélection clonale et progression tumorale

Une cellule qui a subi une mutation initiatrice de l'oncogenèse prolifère et donne naissance à une nouvelle population de cellules transformées identiques entre elles : c'est une population monoclonale (Figure 7).

Figure 7. La sélection clonale. Une mutation initiatrice provoque l’apparition d’une population monoclonale de cellules transformées. Au sein de cette population, de nouvelles mutations apparaissent : la mutation A et la mutation B. La mutation A est plus avantageuse que la mutation B et permet à la population qui la porte, la population A, d’être plus importante que la population B qui porte la mutation B. Cet avantage sélectionne la population A pour la poursuite de l’oncogenèse : c’est à partir de la population A que l’oncogenèse continue à progresser grâce à l’incidence de nouvelles mutations (mutation C). © Grégory Ségala 

Certaines cellules de cette population peuvent elles-mêmes subir de nouvelles mutations ce qui génère de nouvelles populations monoclonales. Les mutations se font au hasard mais une hiérarchie s'installe entre les différentes populations de cellules : la population qui possède les mutations les plus avantageuses prend le dessus démographique sur les autres populations, elle est donc sélectionnée naturellement. C'est à partir de cette population sélectionnée que se poursuit l'oncogenèse.

Ainsi, toute nouvelle mutation conférant un avantage sélectif fait émerger une nouvelle population monoclonale plus évoluée qui est sélectionnée pour poursuivre l'oncogenèse. Ce principe fondamental définit le sens de la marche de la progression tumorale.

L’oncogenèse : un processus lent évoluant par étapes

De nombreuses mutations de gènes impliqués dans le cancer surviennent au cours de l'oncogenèse. À cause de ces mutations, la cellule cancéreuse possède des capacités nouvelles comme une forte prolifération, une forte capacité de survie ou encore la capacité d'envahir les tissus voisins. L'acquisition de ces capacités se fait par la sélection de plusieurs mutations ayant un intérêt dans l'oncogenèse mais survenant de manière aléatoire. Par conséquent, il existe au cours de la progression tumorale de multiples paliers pendant lesquels les cellules cancéreuses n'évoluent pas car elles ne bénéficient pas de nouvelles mutations avantageuses. Ces paliers définissent des étapes que les cellules cancéreuses doivent franchir pour progresser dans l'oncogenèse. Entre chacune de ces étapes, le temps de latence est de durée variable et peut correspondre à plusieurs années. Généralement, on estime à plusieurs décennies le temps qui s'écoule entre la mutation initiatrice de l'oncogenèse et le cancer, bien qu'il y ait une variabilité dans la durée de développement des cancers.

L’épigénétique

L'épigénétique regroupe les mécanismes de la cellule qui modifient l'expression des gènes sans affecter l'information génétique qu'ils portent. Le taux d'expression d'un gène définit le taux de synthèse de la protéine codée par ce gène. La protéine établit la fonction du gène dans la cellule. Par conséquent, plus un gène est exprimé, plus sa protéine est produite et plus l'action du gène est forte dans la cellule.

Des dérégulations épigénétiques très complexes d'oncogènes et de gènes suppresseurs de tumeurs participent essentiellement à la progression tumorale. Les modifications épigénétiques qui favorisent la progression tumorale augmentent l'expression des oncogènes (on parle de surexpression) alors qu'elles diminuent voire éteignent l'expression des gènes suppresseurs de tumeurs (on parle de répression).

Les mutations génétiques et les dérégulations épigénétiques sont les deux types d'événements cellulaires qui font progresser l'oncogenèse.