Santé

Instabilité génétique : les mutations génétiques

Dossier - Cancer : les mécanismes biologiques
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Le cancer touche 350.000 personnes par an en France et il est la première cause de mortalité. Malgré les multiples visages de cette maladie, les travaux de recherche des trente dernières années ont permis de définir des points communs aux cancers.

  
DossiersCancer : les mécanismes biologiques
 

Les mutations génétiques sont des événements moteurs de la progression de l'oncogenèse, c'est pourquoi l'instabilité génétique est retrouvée dans la plupart des cancers.

Les mutations génétiques ou nombres aberrants de chromosomes sont souvent observés dans les cas de cancer. © Maurizio De Angelis, Wellcome Images/Flickr CC by nc-nd 2.0

L'instabilité génétique d'une cellule est causée par son incapacité à maintenir son information génétique stable. Cette information est modifiée par des mutations ponctuelles, ou par des gains ou des pertes de portions entières du génome qui peuvent être des chromosomes entiers.

Une fréquence de mutation accrue dans les cellules tumorales

Les mécanismes de maintenance du génome permettent d'avoir une fréquence de mutations extrêmement faible dans une cellule normale. Les mutations étant un évènement essentiel de l'oncogenèse, une faible fréquence de mutation constitue un facteur limitant la progression de l'oncogenèse. Les cellules tumorales qui inactivent des mécanismes de maintenance du génome sont avantagées puisque leur fréquence de mutation est augmentée et elles peuvent ainsi évoluer plus rapidement. Par conséquent, une des caractéristiques des cellules cancéreuses est d'avoir une fréquence de mutation anormalement élevée par rapport à une cellule normale.

La signalisation des dommages à l'ADN est souvent défaillante dans les cellules cancéreuses. Cela veut dire que les nouvelles mutations échappent à cette signalisation, elles ne peuvent donc pas être réparées et elles sont conservées dans le génome. Les mutations ainsi conservées augmentent la probabilité d'activation d'oncogènes et d'inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs, ce qui favorise l'oncogenèse.

Les systèmes de réparation de l'ADN sont souvent inefficaces dans les cellules cancéreuses. Ils fonctionnent mal et laissent des mutations derrière eux, augmentant la fréquence de mutation dans la cellule cancéreuse. En exemple, nous pouvons citer les gènes suppresseurs de tumeurs XP (Xeroderma pigmentosum) qui réparent les dommages de l'ADN provoqués par les ultraviolets sur la peau. En leur absence, ces dommages ne sont pas réparés et des mutations restent. Cela donne lieu à une instabilité génétique dans les cellules de la peau qui favorise les cancers de la peau. Lorsque les gènes suppresseurs de tumeurs XP sont congénitalement inactivés, ils provoquent la maladie à l'origine de leur nom : le Xeroderma pigmentosum. Cette maladie se déclare dès l'enfance et se traduit par une très forte susceptibilité des individus aux cancers de la peau lors de l'exposition au soleil (Figure 14).

 Figure 14. Le Xeroderma pigmentosum. À gauche, un nourrisson atteint par le Xeroderma pigmentosum. À droite, multiples tumeurs cutanées provoquées par l’exposition au soleil d’un individu atteint par le Xeroderma pigmentosum. © Tocancer.com/Healthkp.com.

Un nombre de chromosomes aberrant : l’aneuploïdie

Lors de la division cellulaire, les chromosomes, qui sont les éléments de stockage de l'information génétique, sont répartis équitablement entre les cellules filles et forment leur noyau. Comme pour le reste du cycle cellulaire, des systèmes biologiques surveillent le déroulement correct de la division cellulaire. Lorsque des anomalies sont détectées, ces systèmes activent des points de contrôle qui bloquent temporairement la progression de la division cellulaire. La résolution des anomalies détectées évite de générer des cellules filles aneuploïdes, c'est-à-dire des cellules qui ont un nombre anormal de chromosomes, à cause d'une répartition inégale des chromosomes entre les cellules filles.

La perte du contrôle de la division cellulaire provoque une aneuploïdie ce qui augmente l'instabilité génétique au sein de la cellule cancéreuse et fait progresser l'oncogenèse.  En effet, lorsque des chromosomes supplémentaires portant des oncogènes capitaux pour la progression tumorale sont gagnés, ces oncogènes sont surreprésentés dans la cellule et font avancer l'oncogenèse. Généralement, on observe une augmentation du nombre total de chromosomes dans les cellules cancéreuses, ce nombre passant de 46 chromosomes pour une cellule saine à parfois plus de 200 chromosomes pour une cellule cancéreuse (Figure 15).

Figure 15. Caryotypes d’une cellule saine et d’une cellule cancéreuse. En haut, caryotype d’une cellule saine où l’on distingue les 23 paires de chromosomes. En bas, caryotype d’une cellule cancéreuse qui témoigne de son aneuploïdie par son nombre aberrant de chromosomes. © Pedagogie.ac-toulouse.fr/University of Pittsburgh Cancer Institute