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Les gènes homéotiques instruisent le devenir de nombreuses structures en développement

Dossier - Ces gènes qui façonnent la forme des animaux
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Les récentes avancées de la génétique du développement permettent de comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires qui déterminent la structuration des embryons et donc la forme des espèces vivantes.

  
DossiersCes gènes qui façonnent la forme des animaux
 

Les trente neuf gènes Hox des mammifères sont répartis en quatre complexes de gènes localisés sur quatre chromosomes différents (pour revue voir Favier et Dollé, 1997).

Une relation particulière lie l'ordre physique, linéaire, des gènes homéotiques au sein des complexes chromosomiques, la localisation des territoires embryonnaires qui les expriment et la temporalité de leur expression. Ainsi, les gènes occupant les premières positions au sein de leurs complexes respectifs sont ceux qui sont exprimés le plus précocement au cours du développement embryonnaire et qui s'expriment dans les structures les plus antérieures. Les gènes suivants commencent à s'exprimer légèrement plus tardivement que les précédents et montrent dès lors une frontière d'expression plus postérieure au sein de l'embryon. Et ainsi de suite. Les derniers gènes dans l'ordre linéaire des complexes chromosomiques sont ainsi ceux dont l'expression démarre le plus tard et dont la frontière d'expression est la plus retirée sur l'axe antéro-postérieur de l'embryon.

Même si cette règle de colinéarité qui relie l'ordre des gènes à l'extension spatio-temporelle de leur expression souffre de nombreuses exceptions étant donné que l'expression des gènes est en réalité plus dynamique, on peut cependant considérer qu'une cellule donnée exprimera une combinaison de gènes homéotiques propre à sa position sur l'axe antéro-postérieur de l'embryon. Une cellule plus proche de la tête n'exprimera en effet qu'un petit nombre de gènes Hox, alors qu'une cellule qui se trouve plus proche de l'anus exprimera un plus grand nombre de gènes.  Autrement dit, la combinaison des gènes homéotiques exprimés dans une cellule la renseigne sur sa position sur le grand axe de l'embryon et y contrôle un programme génétique adéquat à cette position. Il s'établit donc un code résultant de la combinaison de gènes exprimés et qui préside à la destinée des cellules.

Variations sur le thème des vertèbres…© Schafer, E.A., Symington, J. and T.H. Bryce, Eds. Quain's Anatomy, 11th Ed., vol. IV, Pt. I: Osteology and Arthrology. Longman, Green, and Co., London, 1915.

Il apparaît donc que la structuration spatiale de l'organisme repose sur ce code combinatoire homéotique, c'est à dire sur le bon décours spatio-temporel de l'expression des gènes homéotiques. Si l'on perturbe expérimentalement ce code chez la souris par exemple, on affecte le devenir des structures en développement qui adoptent la destinée qui est dictée par la combinaison de gènes exprimés imposée par l'expérience.

Par exemple, la première vertèbre cervicale, l'atlas, n'exprime pas le gène Hoxb4, alors que l'axis, qui lui est juste postérieur, l'exprime. Suite à l'inactivation expérimentale d'Hoxb4, l'axis adopte une destinée similaire à l'atlas, puisqu'en l'absence du gène Hoxb4, cette vertèbre exprime une combinaison de gènes homéotiques qui spécifie la nature de l'atlas (Ramirez-Solis et al., 1993). De manière remarquable, si l'initiation de l'expression d'un gène homéotique est différée dans le temps on assiste à un recul spatial de certaines structures. Par exemple, si le gène Hoxd11est exprimé avec quelques heures de retard par rapport à la normale, la ceinture pelvienne sur laquelle s'articule les membres postérieurs et qui prend appui sur la colonne vertébrale recule d'une vertèbre : les pattes arrière se retrouvent donc un peu plus vers l'arrière (Zakany et al., 1997).

Code homéotique : un schéma de la colonne vertébrale est représenté en parallèle de rectangles colorés figurant l'étendue de l'expression de gènes Hox © Sophie Remacle, UCL

L'expression des gènes, et donc notamment des gènes homéotiques, est régulée par des facteurs de transcription. Ces facteurs reconnaissent et contactent de courtes séquences spécifiques d'ADN aux abords des gènes qu'ils contrôlent. Un gène donné peut ainsi se trouver sous l'influence de plusieurs exemplaires d'une même séquence reconnue par le même facteur de transcription ou sous l'influence de séquences reconnues par différents facteurs.

Généralement ces séquences qui constituent des modules de contrôle de l'expression du gène sont nombreuses et c'est leur action combinée qui, suite à l'interaction physique avec les facteurs de transcription qui les reconnaissent, assure le contrôle global et dynamique de l'expression génique au cours du temps et dans les différentes lignées cellulaires de l'organisme en développement. La nature modulaire de ces séquences de contrôle est manifeste dès lors qu'on peut en supprimer ou en ajouter dans le voisinage d'un gène qui voit ainsi son expression modifiée dans l'espace et dans le temps.

La double hélice d'ADN est reconnue par des protéines qui s'assemblent en un complexe pour stimuler l'expression des gènes…© L. Wolpert et al. eds

Dans l'exemple présenté plus haut concernant Hoxd11, il s'agit précisément d'une situation où un module de régulation, donc une courte séquence d'ADN, a été modifiée dans le voisinage de Hoxd11, de sorte qu'une composante du contrôle spatial et temporel du gène a été perdue. En conséquence le gène s'allume plus tard. Ces modules intègrent donc quantité d'informations renseignant chaque cellule sur son environnement, ses cellules voisines, sa position dans l'espace. Le profil spatial et temporel d'expression des gènes Hox et la colinéarité reliant l'ordre de ces gènes sur les chromosomes à leur profil d'expression doivent trouver leur explication dans les modules de régulation qui assurent leur contrôle.
De nombreux régulateurs de l'expression des gènes Hox ont été découverts qui permettent au moins partiellement de rendre compte de leurs profils spatio-temporels d'expression.

Par exemple, certaines molécules diffusibles, comme l'acide rétinoïque qui dérive de la vitamine A ou certains facteurs de croissance, se distribueraient selon un gradient de concentration antéro-postérieur au voisinage de certains organes en développement comme le cerveau (Shimeld, 1996). Ces facteurs de croissance influencent l'activité de facteurs de transcription qui activent alors de manière dose-dependante les gènes Hox qui sont leurs cibles. A une concentration donnée du facteur de croissance, correspondant à une localisation donnée sur l'axe antéro-postérieur de l'embryon, le gène cible ne sera pas activé, alors qu'à une concentration légèrement supérieure, donc en un territoire par exemple plus postérieur, il le sera.