Santé

Trisomie 21 : un composé fait reculer les symptômes chez des souris

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Des souris atteintes d'une maladie génétique assez similaire à la trisomie 21 humaine ont récupéré des facultés d'apprentissage et de mémorisation après avoir reçu l'injection d'un composé nommé Sag le jour de leur naissance. Malheureusement, cette molécule est trop dangereuse pour être testée chez l'Homme. Et quand bien même on trouverait une solution, elle ne pourrait pas, à elle seule, corriger tous les déficits cognitifs associés à la trisomie.

Pourra-t-on proposer un traitement qui limite certains des symptômes de la trisomie 21 ? Les chercheurs en sont encore loin, mais ils y travaillent. © Lesliemiperry, Flickr, cc by nd 2.0

En génétique, le plus est parfois l'ennemi du sain. La trisomie 21 en est un des exemples. Cette maladie, qui se caractérise par la présence de trois chromosomes 21 au lieu de deux, s'accompagne de nombreux symptômes. Mis à part le faciès caractéristique, les patients présentent souvent un retard mental et des risques cardiaques ou de leucémies.

Depuis des années, les chercheurs essaient de comprendre l'effet sur l'organisme de ces 300 gènes excédentaires. Il a par exemple été mis en évidence que les neurones du cervelet réagissent mal aux facteurs de croissance, si bien que ce petit cerveau n'atteint souvent que 60 % de la taille normale. Le rétrécissement de cette région encéphalique, intervenant dans de très nombreuses fonctions, contribue au déficit intellectuel constaté chez les patients trisomiques.

Roger Reeves et ses collègues de l'université John Hopkins (Baltimore, États-Unis) ont entrepris de trouver un médicament capable de conférer une croissance normale au cervelet. Après des années de tests, ils annoncent dans Science Translational Medicine avoir réussi à trouver ce qu'ils cherchaient. Ce composé, nommé Sag, redonne effectivement de sa superbe à des cervelets de souris affectées d'une pathologie semblable à la trisomie humaine. Mieux, l'effet positif se mesure également dans les tests cognitifs.

Des souris trisomiques sauvées par un hérisson

Dans la première phase, il a fallu obtenir le modèle animal. Il s'agit de souris génétiquement modifiées pour présenter environ la moitié des gènes excédentaires en cause dans la trisomie 21. Comme pour les patients humains, ces rongeurs présentent certaines caractéristiques, parmi lesquelles un déficit dans l'apprentissage et la mémorisation.

Ce caryotype montre que la trisomie 21 est une maladie génétique due à une anomalie au niveau du chromosome 21, présent en trois exemplaires au lieu de deux. © Wessex Reg, Genetics Centre, Wellcome Images, cc by nc nd 2.0

Sag est en fait un agoniste de la voie de signalisation dite hedgehog (hérisson en anglais), notamment induite par la protéine sonic hedgehog. Autrement dit, ce médicament favorise la mise en place d'une cascade d'événements liés à la croissance, à la formation des organes et à l'organisation cérébrale.

Le composé a ainsi été injecté à une seule reprise, le jour de la naissance des souriceaux. Les analyses morphologiques révèlent que les rongeurs ainsi traités présentent à l'âge adulte un cervelet de taille normale. Déjà une avancée en soi.

Sag ne sera pas le futur traitement symptomatique de la trisomie 21

Mais quelles sont les répercussions sur le comportement ? Les auteurs ont voulu tester les souris avec le célèbre test de la piscine de Morris. Les rongeurs sont placés dans une eau trouble. N'aimant pas le milieu aquatique, ils se mettent à nager pour trouver une issue. À quelques centimètres sous la surface se trouve une plateforme, qu'ils ne voient pas mais contre laquelle ils finissent par buter, puis se reposer. Avec la pratique, les animaux apprennent à la localiser et aussitôt mis dans la piscine, ils se ruent vers la plateforme. C'est une manière de tester l'apprentissage. Et la mémorisation lorsqu'on reproduit le test 3 mois après.

Et à ce jeu-là, les souris trisomiques traitées par Sag se montrent aussi performantes que leurs homologues faisant office de contrôle. Un résultat qui surprend en premier lieu les auteurs. En effet, c'est plutôt l'hippocampe, une région centrale du cerveau, qui intervient dans les processus d'apprentissage et de mémorisation, et non le cervelet. Or, le médicament ne change en rien les neurones hippocampiques, d'après les observations qu'ils ont menées. D'où vient ce regain de performance ? Ils émettent l'hypothèse que le traitement a favorisé la communication entre ces deux zones de l'encéphale. À vérifier.

Évidemment, cette découverte laisse entrevoir une façon d'atténuer certains symptômes de la trisomie 21. Mais Sag ne peut être utilisé tel quel chez l'Homme, car les risques encourus pour la santé humaine, comme le développement d'un cancer, sont trop importants. Les auteurs réfléchissent déjà à une autre solution, à partir de leurs travaux. Mais ils reconnaissent aussi que même s'ils parvenaient à trouver une molécule adaptée et sans danger, elle ne pourrait résoudre tous les troubles cognitifs associés à la pathologie, bien trop complexe pour être résolue par un seul et unique médicament.

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