Trisomie : la troisième copie du chromosome 21 réduite au silence

La trisomie concerne environ une naissance sur 300 aux États-Unis, et la moitié d'entre elles sont des trisomies 21. Maladie génétique due à la présence excédentaire d'un chromosome 21 dans le noyau des cellules, elle est la principale cause de déficience intellectuelle dans le monde. Elle fait l'objet de nombreuses études, qui visent à mieux comprendre quels gènes sont directement responsables des caractéristiques de la maladie.

C'est dans cette optique que Jeanne Lawrence et ses collègues de la faculté de médecine de l’université du Massachusetts ont tenté et réussi une première mondiale. Alors que les thérapies géniques actuelles se limitent à remplacer un, voire quelques gènes défaillants, ils expliquent dans Nature avoir réussi à éteindre l'activité de tout un chromosome : le chromosome 21 excédentaire dans des cellules trisomiques.

Xist, le gène qui éteint les chromosomes

Pour procéder, les auteurs se sont inspirés de ce qui existe déjà dans la nature. En effet, chez les mammifèresmammifères femelles en développement (et donc chez les femmes aussi), l'un des deux chromosomes X est réduit au silence, pour éviter que des gènes s'expriment trop fortement. Ce mécanisme est rendu possible grâce à un long ARN non codant, appelé Xist (pour X-inactivation gene), qui inhibe alors la transcriptiontranscription.

Ce caryotype, l'examen permettant de visualiser l'ensemble des chromosomes, est celui d'une personne atteinte de trisomie 21. Ce syndrome se caractérise par une déficience intellectuelle, mais surtout des risques accrus d'une mort prématurée. © US Department of Energy Human Genome Program, DP

Leur premier défi était d'insérer un fragment aussi long (17 kb) dans des cellules issues d'un patient atteint d'une trisomie 21trisomie 21 et mises en culture. Après s'être fait la main sur le chromosome 19, ils ont utilisé des enzymes de restrictionenzymes de restriction particulières, appelées nucléasesnucléases à doigt de zinczinc, pour apporter Xist dans le noyau des cellules. L'idée était de conférer une affinité avec le gène Dyrk1a, retrouvé sur le chromosome 21, pour bien viser la cible.

Leurs premiers tests, menés sur dix allèlesallèles, ont montré que l'introduction de l'ARN non codant avait été efficace et réprimait bien tous les gènes examinés.

Vers une nouvelle analyse de la trisomie 21

Ils ont ensuite remarqué, après insertion du gène Xist dans trois clonesclones de cellules trisomiques, que le chromosome 21 était moins exprimé de 15 à 20 %. Des chiffres très proches de ceux observés pour des cellules disomiques (avec deux exemplaires), avec 22 %. Le long brin d'ARN viendrait recouvrir des régions clés de la troisième copie du chromosome 21, empêchant les facteurs de transcription de lire les séquences des gènes, et donc empêchant leur expression. Il suffit donc d'insérer un seul gène pour éteindre, par épigénétique, un chromosome tout entier. Cela n'avait jamais été réalisé.

Mais ce n'est pas tout. Car après cette réussite au niveau quantitatif, les auteurs ont voulu vérifier l'efficacité au niveau qualitatif. Leurs observations montrent que le traitement permet de corriger les profils anormaux de croissance et de différenciation cellulaires observés chez les cellules trisomiques. Autrement dit, ils ont bien annulé tous les effets du chromosome excédentaire.

La porteporte s'ouvre donc à de nouvelles découvertes, permettant de mieux saisir le rôle et l'implication des allèles en trop dans le développement de l'anomalieanomalie génétiquegénétique. Cette grande première pourrait également donner des idées à des chercheurs travaillant dans d'autres domaines de la génétique, en leur donnant des moyens d'action qu'ils n'avaient jusque-là pas encore exploités.