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Sida : un "bouclier" de sucres pour échapper aux défenses de l'hôte

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La grande diversité des souches du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) constitue un obstacle majeur à l'élaboration d'un vaccin ou de nouveaux médicaments contre le sida. Des chercheurs de l'IRD et leurs collaborateurs d'autres instituts ont déterminé, à l'aide d'outils statistiques, les mécanismes adaptatifs mis en jeu à l'échelle moléculaire par le virus pour échapper aux défenses immunitaires de l'hôte.

Sida : un "bouclier" de sucres pour échapper aux défenses de l'hôte

Cette stratégie évolutive, fondée sur la variabilité génétique, se révélerait commune aux différents sous-types VIH. Le virus utiliserait la variabilité de sites situés sur les protéines de son enveloppe, destinés à fixer de grosses molécules de sucres complexes, pour échapper aux anticorps de l'hôte. Ces sucres, par leur encombrement, empêcheraient la fixation des anticorps humains sur le virus sans toutefois entraver le rôle de ces protéines d'enveloppe dans la fixation du virus à la cellule-hôte. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives en matière de lutte contre le sida.

Séquenceur automatique pour le séquençage du génome HIV ©IRD/Jacques, Jean-Noël
Séquenceur automatique pour le séquençage du génome HIV ©IRD/Jacques, Jean-Noël

Chez l'homme, le virus du sida ou VIH présente une très grande variabilité génétique et s'avère particulièrement virulent, probablement en raison de son introduction récente au sein des populations. Il possède un potentiel d'évolution très rapide, tant à l'échelle d'une population que d'un individu, en raison de son taux de mutation parmi les plus forts du monde vivant et de sa capacité à se recombiner. Cet important potentiel évolutif constitue l'un des obstacles majeurs à l'élaboration d'un vaccin efficace. En partant du principe que cette évolution du virus, fondée sur la mutation, constitue une réponse à la pression de sélection exercée par le système immunitaire, des chercheurs de l'IRD et leurs collaborateurs ont tenté de déterminer, à l'échelle moléculaire, les mécanismes adaptatifs en jeu et leur représentativité entre les différentes souches VIH. À l'aide de méthodes statistiques puissantes, ils ont étudié et comparé l'évolution des 3 grands gènes majeurs du génome du VIH, gag, pol et env et ce, dans plusieurs sous-types VIH. Une stratégie dynamique d'adaptation du virus, fondée sur l'utilisation d'un "bouclier" de sucres pour empêcher la fixation des anticorps et, ainsi, échapper à la réponse immunitaire de l'hôte, a pu être confirmée.

Parmi les mutations affectant aléatoirement l'ensemble du génome, celles qui touchent les gènes essentiels à la survie et à la multiplication du virus seraient systématiquement contre-sélectionnées (sélection négative). Le gène gag, qui code pour les protéines de la capside (contenant le génome et les protéines virales) et le gène pol, qui permet la synthèse des enzymes clés de la réplication du virus, apparaissent ainsi très conservés et stables d'un sous-type à l'autre.
En revanche, le gène env, qui code pour les protéines de l'enveloppe externe du virus, cibles des anticorps du système immunitaire, contiendrait des sites sélectionnés positivement : à l'endroit du génome où se situe ce gène, les mutations seraient maintenues car porteuses d'un avantage évolutif. Elles permettraient de diversifier les protéines exprimées qui, ainsi, ne seraient plus reconnues par les anticorps. Cependant, ces mêmes protéines doivent conserver leur fonction vitale d'attachement de la particule virale à la membrane des cellules-hôtes (les CD4 du système immunitaire), ce qui sous-entend que sur le gène env, le virus parviendrait à concilier deux forces de sélection opposées, l'une diversifiante, l'autre conservatrice.

Les chercheurs ont procédé à des tests statistiques pour identifier cette sélection positive à l'échelle de la protéine exprimée par le gène env, déterminer précisément les sites où elle s'opère dans la séquence d'acides aminés et comparer la répartition de ces sites chez les 6 sous-types VIH étudiés. Les résultats obtenus ont montré que les mutations sélectionnées ne se répartissaient pas au hasard, mais en des sites d'acides aminés donnés et de manière identique chez les 6 sous-types VIH. Ces variants pourraient donc tous subir la même pression de sélection de la part du système immunitaire qui, inversement, réagirait de la même façon à chacun des sous-types. Par ailleurs, ces sites de sélection positive ne sont pas apparus corrélés avec les sites de reconnaissance du virus par les anticorps (épitopes), mais avec les sites de glycosylation situés à la surface de la protéine et sur lesquels se fixent des sucres. Ceci a permis de confirmer un modèle théorique récent, fondé sur l'utilisation par le virus de très grosses molécules de sucres complexes pour échapper au système immunitaire de l'hôte. Ces sucres, en se fixant sur les sites de glycosylation, créeraient un encombrement spatial et empêcheraient les anticorps de se fixer sur les sites de reconnaissance du virus.

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