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Interview : l'ocytocine au secours des nourrissons

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Les enfants prématurés sont parfois dénués du réflexe de succion à la naissance : c'est le syndrome de Prader-Willi. Françoise Muscatelli, de l'Inmed, a dirigé une étude montrant qu'un traitement par l'ocytocine pourrait rétablir le réflexe et éviter des traitements plus lourds.

Les défauts de succion des nouveau-nés pourraient être traités par l'ocytocine. © Vermin, Flickr, CC by-nc-sa 3.0

Françoise Muscatelli, directrice de recherche CNRS à l'Inmed (Unité 901 de l'Inserm), travaille avec son équipe sur le syndrome de Prader-Willi, une maladie génétique aux symptômes variés. En étudiant un gène associé au syndrome, les chercheurs ont montré qu'il était impliqué dans le problème de prise de nourriture des nourrissons.

L'absence de ce gène a pour conséquence d'inhiber la production correcte d'ocytocine, l' « hormone de l'attachement ». Ces travaux montrent que l'ocytocine pourrait être administrée aux enfants atteints du syndrome de Prader-Willi, mais aussi aux nouveau-nés dont le réflexe de succion n'est pas développé, notamment chez les prématurés.

Françoise Muscatelli, directrice de recherche CNRS à l’Inmed.

Françoise Muscatelli a accepté de répondre aux questions de Futura-Sciences et de nous expliquer en détail ses travaux, publiés dans Human Molecular Genetics.

Futura-Sciences : Quelle est l’origine du syndrome Prader-Willi ?

Françoise Muscatelli : Le syndrome de Prader-Willi (SPW) est une maladie orpheline (incidence 1/20.000) qui est d'origine génétique et 95 % des cas apparaissent de novo. Il n'y a donc pas d'indication familiale pour rechercher une anomalie génétique chez ces individus et faire un diagnostic anténatal. Sur le plan génétique, il s'agit d'une pathologie qui résulte de l'absence d'expression de plusieurs gènes contigus, localisés dans une région du chromosome 15 humain. Ces gènes présentent une caractéristique particulière : ils sont régulés par le mécanisme d'empreinte génomique parentale. L'empreinte génomique parentale est un mécanisme de régulation génétique qui résulte en une différence fonctionnelle des deux copies parentales d'un gène, une copie étant portée par le chromosome maternel et l'autre par le chromosome paternel. En l'occurrence, la copie maternelle des gènes de la région du chromosome 15 impliquée dans le SPW est normalement inactivée, seule la copie paternelle de ces gènes est active. 

FS : Comment se caractérise le SPW ?

FM : Sur le plan clinique, c'est une maladie complexe et évolutive qui résulte d'un dysfonctionnement du système nerveux. À la naissance, les bébés présentent une faiblesse du tonus musculaire (hypotonie) qui va perdurer pendant les premiers mois et tend à disparaître plus tard. Les bébés présentent aussi des problèmes de comportement alimentaire, ils n'ont pas d'activité de succion et ne semblent pas être intéressés par la nourriture ; il est donc souvent nécessaire de faire un gavage gastrique. Des problèmes respiratoires (apnées du sommeil) sont aussi présents dès la naissance.

Vers l'âge de 2 ans, les enfants développent une hyperphagie, ils mangent continuellement car ils n'ont pas de « contrôle interne de la prise alimentaire » et pas de régulation de la satiété.  En l'absence de régime alimentaire strict, cette hyperphagie les conduit à une obésité ; cette obésité est d'autant plus sévère que les enfants ont un retard de croissance. L'utilisation d'hormone de croissance dès le plus jeune âge et le suivi d'un régime alimentaire sont très bénéfiques pour le développement des individus.

D'autres troubles sensoriels (thermorégulation, proprioception, vue...) sont aussi souvent présents. Les enfants présentent aussi un déficit cognitif, plutôt modéré, et des troubles du comportement (crises de colère, troubles obsessionnels compulsifsdépression...), avec des problèmes dans les interactions sociales, souvent difficiles à gérer.

Il est intéressant de voir que bien que le SPW soit une maladie rare, pris individuellement, les symptômes associés sont fréquents dans la population. Cette étude illustre combien les travaux sur une maladie rare peuvent avoir des retombées  sur des pathologies dites communes.

FS : Comment vous êtes vous intéressée au gène Magel2 ?

FM : Il y a dix ans, par une approche de génétique humaine classique, j'ai identifié le gène Magel2 comme gène candidat pour le syndrome de Prader-Willi. Son nom traduit le fait qu'il code pour une protéine de la famille des gènes MAGE (Melanoma antigen gene expression) qui partagent un domaine protéique commun. Malheureusement la fonction de ce domaine a été très peu étudiée et la fonction moléculaire du gène Magel2 est inconnue. 

Toutefois, nous avons montré que chez des souris génétiquement modifiées, en l'absence de l'expression de Magel2, les nouveau-nés présentaient un problème de comportement alimentaire et le « réflexe » de succion n'était pas initié. Les souriceaux, qui ne se nourrissent pas, meurent. Magel2 étant fortement exprimé dans l'hypothalamus, une région du cerveau qui contrôle entre autres la prise alimentaire, nous avons recherché quelle population de neurones pouvait dysfonctionner dans cette structure.

FS : Quel est le lien entre ce gène et l’ocytocine ?

FM : Nous avons mis en évidence que chez ces nouveau-nés, il y avait une déficience de la quantité d'ocytocine produite dans le cerveau. Cette déficience s'accompagne d'une accumulation de la forme immature de l'ocytocine dans les neurones qui produisent l'ocytocine.

Les souriceaux traités à l'ocytocine retrouvent un comportement normal de succion. © Romaryka, Flickr, CC by-nc 2.0

Une injection sous-cutanée d'ocytocine quelques heures après la naissance restaure un comportement alimentaire normal avec une activité de succion et cela nous a permis de sauver tous les nouveau-nés déficients pour Magel2. De plus, chez des souriceaux normaux, l'injection d'une molécule antagoniste à l'ocytocine reproduit le même effet que celui observé chez les souriceaux déficients pour Magel2. Ces résultats permettent de conclure que l'absence de Magel2 entraîne une diminution de la production d'ocytocine dans le cerveau des nouveau-nés et que ce manque d'ocytocine est la cause du problème du comportement alimentaire.

FS : Quels étaient auparavant les rôles connus de l'ocytocine et êtes-vous surprise de cette nouvelle fonction ?

FM : Chez les animaux et chez l'Homme, l'ocytocine est connue pour jouer un rôle lors de l’accouchement, dans les contractions utérines. Lors de l'allaitement, l'ocytocine contrôle la production de lait. De plus, des données mettent en évidence un rôle de l'ocytocine dans le comportement maternel, chez les rongeurs notamment ; ce rôle est suggéré chez l'Homme mais difficile à mettre en évidence. Enfin, un rôle de l'ocytocine dans le comportement social et sexuel a été mis en évidence chez l'animal mais aussi chez l'Homme. Dans cet ordre d'idée, l'administration d'ocytocine à des patients atteints d'autisme entraînerait un changement bénéfique de leur comportement.

Le rôle de l'ocytocine dans le comportement alimentaire du nouveau-né n'avait pas été mis en évidence auparavant mais, à posteriori, il paraît normal.

FS : À terme, l’ocytocine pourrait-elle devenir un traitement curatif ?

FM : L'ocytocine pourrait effectivement constituer un traitement curatif efficace sur des bébés atteints du SPW, mais il est aussi envisageable sur des bébés qui ont des troubles du comportement alimentaire à la naissance, dont les prématurés.

FS : Quels sont les travaux à effectuer avant de franchir cette étape ?

FM : L'ocytocine est une molécule connue, qui a une autorisation de mise sur le marché (AMM) et qui a peu d'effets secondaires. Chez la souris nous avons obtenu des résultats convaincants. Maintenant il faut tester chez l'Homme avec des protocoles cliniques : la quantité, le moment et la durée d'administration de cette molécule restent des paramètres à maîtriser.

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