Les pseudogènes vont-ils bouleverser la biologie ?

Le dogme central de la biologie est de plus en plus remis en question. Crédits DR. 

Le séquençage du génome humain, qui fête d'ailleurs ses 10 ans cette semaine, aura au moins permis aux scientifiques de réaliser qu'il est bien plus compliqué à décrypter que prévu. Il y a une décennie, les généticiens considéraient que seuls 3% du génome étaient codants, soit tout de même environ 25.000 gènes destinés à être traduits en protéines. Le reste, disait-on, ne serait que des vestiges des gènes ancestraux ou même des séquences muettes, soi-disant voués à diluer les potentielles mutations acquises par le génome au cours de l'évolution. Pourtant, de plus en plus, les chercheurs découvrent que les zones non codantes sont aussi d'une importance capitale : leur rôle serait de réguler l'expression des « vrais gènes ».

Des chercheurs en génétique et cancérologie du Beth Israel Deaconess Medical Center à Boston et du Harvard Medical School ont mis au jour un mécanisme épigénétique qui bouleverse le dogme de la biologie qui stipule que l'ADN est transcrit en ARN, lui-même traduit en protéines. Le journal Nature a publié leurs travaux, démontrant que l'ARN aurait en effet bien plus qu'un rôle de messager.

Pour comprendre la suite, revenons au mécanisme du gene silencing. De petits ARN (miRNA), d'une vingtaine de nucléotides, codés par le génome ont pour cibles les ARN messagers possédant la séquence complémentaire, pour les dégrader ou en inhiber l'expression. Ce mécanisme est un des processus permettant de réguler, de manière négative, la production d'une protéine. La régulation positive est-elle aussi possible ?

Schéma montrant le mécanisme de la régulation par les pseudogènes. A gauche, l'ARN du pseudogène PTENP1 séquestre les différents miRNA, qui ne pourront plus dégrader l'ARN messager du gène fonctionnel PTEN. A droite, les différentes séquences des miRNA impliqués, et leur complémentarité avec PTENP1 et PTEN. © Nature 

Les ceRNA, nouveaux régulateurs du génome

Les chercheurs ont montré que c'est effectivement le cas et que le mécanisme inclut l'action de pseudogènes. Les pseudogènes font partie de ces sections non codantes et on les considère comme des reliquats d'anciens gènes dont la séquence ressemble aux gènes actuels mais qui ont perdu leur capacité à produire des protéines. Alors que personne ne les pensait actifs, les pseudogènes, sous forme d'ARN, peuvent séquestrer les miRNA grâce à leur séquence suffisamment proche du gène normalement ciblé. L'ARN messager provenant du « vrai gène » est donc protégé et peut être exprimé.

Ce mécanisme a été démontré par l'étude de gènes connus et importants dans la mise en place des cancers. Le gène PTEN, suppresseur de tumeur, possède un homologue au sein du génome : le pseudogène PTENP1. Son rôle de séquestration des miRNA normalement dirigés contre PTEN donne aussi à PTENP1 un rôle de suppresseur de tumeur. Ceci est aussi vrai pour les oncogènes qui eux favorisent les tumeurs : par exemple, le pseudogène KRAS1P favorise l'action oncogène de KRAS.

Ainsi, ces pseudogènes entrent en compétition avec les gènes fonctionnels pour l'interaction avec les miRNA : les chercheurs les ont surnommés competitive endogenous RNA ou ceRNA. Si ces pseudogènes sont capables de réguler l'expression du génome, c'est toute la biologie qu'il faut repenser !

Il existe 17.000 pseudogènes et au moins 10.000 longs ARN non codants. Tous pourraient avoir un rôle comparable et précis. Il y a donc près de 30.000 nouvelles entités, ayant potentiellement une fonction de ceRNA, qu'il ne faudra pas négliger, notamment dans les recherches vers la compréhension du cancer, mais aussi d'autres maladies.