On sait que la composition de notre microbiote joue un certain rôle sur notre santé mentale. Mais a-t-il aussi un rôle dans l'efficacité des antidépresseurs inhibiteurs de la sérotonine ?
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Une récente étude publiée dans Cell Reports démontre que la prise de fluoxétine (un antidépresseur inhibiteur de la capture de la sérotonine plus connu sous le nom de Prozac) n'est pas efficace (baisse de la sérotonine et de la neurogenèse dans le cerveau) chez des souris à qui on a greffé un microbiote de souris « déprimées » (qui ont en fait subi un grand stress, ce qui n'est pas tout à fait pareil. Pour en savoir plus à ce sujet, consultez cette page PubPeer). En revanche, l'administration directe de sérotonine parvient à augmenter les taux de sérotonine et la neurogenèse chez ces mêmes souris. C'est l'occasion de revenir sur les liens entre microbiote, sérotonine, cerveau et dépression mais aussi sur le potentiel rôle du microbiote dans la variabilité clinique de l'efficacité des antidépresseurs.
Le saviez-vous ?
90 % de la sérotonine est produite dans notre intestin !
De nos bactéries à nos neurones, il n'y a qu'un pas
La dépression est une maladie complexe. Depuis quelques années, on sait qu'il existe une corrélation entre la composition de notre microbiote intestinal et les états dépressifs. L'année dernière, une étude belge va un peu au-delà de cette corrélation en suggérant des mécanismes d'influences pertinents. Néanmoins, « la causalité doit encore être démontrée de façon inéquivoque », précise Filipe de Vadder, chercheur sur le microbiote et la physiologie intestinale à l'Institut de génomiquegénomique fonctionnelle de Lyon. On sait également, contrairement à ce que nous pensions, que la neurogenèse (la production de nouveaux neuronesneurones) est bel et bien effective dans le cerveau adulte et que cette dernière joue un rôle dans l'efficacité des antidépresseurs. « Cette dernière est en effet sensible à de très nombreux facteurs génétiquesgénétiques et épigénétiques, physiologiques mais également environnementaux », souligne Alexandra Gros, chercheuse post-doctorante en neurosciences.
La sérotonine est un monoamine dérivé du tryptophanetryptophane (un acide aminéacide aminé) d'importance primordiale dans cette maladie. C'est d'ailleurs l'objectif des antidépresseurs tels que la fluoxétine que d'inhiber la capture de la sérotonine (via l'inhibitioninhibition de son transporteur SERT) dans le cerveau afin de conserver des taux optimaux. « Cette étude nous montre que le métabolismemétabolisme de la sérotonine semble altéré par ce microbiote "déprimédéprimé" », affirme Filipe. Encore mieux, les auteurs « montrent que l'effet antidépresseur passe par le microbiote puisque chez les souris traitées avec un antibiotiqueantibiotique, il n'y a plus d'effet sur la neurogenèse », poursuit Alexandra.
Il faut également se souvenir qu'« une bactériebactérie sporulante, Turicibacter sanguinis, exprime un transporteur dont la structure est similaire au transporteur de la sérotonine des mammifèresmammifères. Lorsqu'on est traité avec de la fluoxétine, l'absorptionabsorption bactérienne de sérotonine est inhibée, altérant la colonisation bactérienne et dérégulant l'expression des gènesgènes intestinaux », rappelle Filipe. Dans le cerveau, « l'augmentation de la neurogenèse est essentielle à l'effet antidépresseur des médicaments. Pour autant le lien est unidirectionnel. Ce n'est pas parce qu'on diminue la neurogenèse adulte que l'on devient forcément dépressif ! », explique Alexandra.
Mais alors que se joue-t-il entre le microbiote, la sérotonine et le cerveau ? Les acteurs principaux sont en place, de même que le décor. Trois coups de bâton sur le plancherplancher, passons sans plus attendre à la représentation.
Le dialogue théâtral de l'axe intestin - cerveau
Ceci est une tentative de vulgarisation artistique de l'étude de Cell Reports.
Microbiote : Qu'ai-je subi ? Un stress chronique modifiant considérablement ma population ?
Cerveau : Eh bien ! Que se passe-t-il donc ? Diantre, sérotonine où es-tu ? Je ne parviens plus à produire autant de neurones, je ne sais point ce qu'il m'arrive.
Fluoxétine : Moi qui ai pour rôle d'empêcher que la sérotonine ne s'enfuie du cerveau, je ne peux rien, il n'y en a tout simplement déjà pas assez. Il doit y avoir un problème dans son métabolisme. Il y en a vraiment moins que d'habitude !
Sérotonine : Tiens, voilà qui est mieux. Lorsqu'on m'administre directement, les cellules du cerveau et les niveaux de moi-même reprennent du poil de la bête.
Microbiote : Il semble que le problème vienne de chez moi. Quand j'ai le moral dans les chaussettes, je ne parviens plus à métaboliser assez de tryptophane, si nécessaire à la production de sérotonine et au bon déroulement de la neurogénèse.
Chercheurs : Eh bien soit ! Maintenant que nous comprenons un peu mieux ce qu'il se passe dans le cerveau des souris, il va falloir appréhender la tâche complexe d'identifier ce qu'il se passe dans leur microbiote lorsque la fluoxétine fonctionne et lorsqu'elle ne fonctionne pas. Encore du chemin à faire avant de pouvoir confirmer tout cela chez l'Homme !
L'efficacité des antidépresseurs est-elle « microbiote-dépendante » ?
Nous l'avons vu, l'efficacité de la fluoxétine dépend donc directement de l'état du microbiote des souris. Cette découverte suggère une piste à creuser intéressante chez l'humain pour peut-être expliquer la si grande variabilité dans l'efficacité clinique des traitements antidépresseurs. On pourrait alors, dans un avenir plus ou moins proche, personnaliser un traitement (antidépresseur ou autre) en fonction du microbiote de son hôte. Affaire à suivre.
