Santé

Des anticorps "intelligents" à des fins diagnostiques

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Les anticorps, en raison de leur capacité à reconnaître un marqueur cellulaire particulier -- une protéine -- sont généralement utilisés pour identifier des cellules anormales dans l'organisme. A ce titre, ils jouent un rôle clé dans le diagnostic, le traitement et la recherche fondamentale. A l'Institut Curie, des chercheurs du CNRS viennent de « confectionner » un nouveau type d'anticorps réunissant pour la première fois plusieurs propriétés cruciales : produits en quelques jours, ils peuvent être directement exprimés dans les cellules et sont par ailleurs sensibles à la forme des protéines. Cette dernière propriété est particulièrement importante car l'activité des protéines dépend de leur forme. Ainsi, certains cancers ou des pathologies comme la maladie de Creutzfeldt-Jacob sont dus à une protéine figée dans une forme anormale.

Toutes les étapes de la vie cellulaire sont contrôlées par l'activité des protéines. Ce sont elles qui permettent aux cellules de produire leur énergie, de se reproduire et d'interagir avec leur environnement. L'ensemble de ces phénomènes doit être finement surveillé sous peine de dysfonctionnement pathologique. Pour mieux comprendre le fonctionnement normal et pathologique des cellules, il est donc nécessaire de suivre l'expression des gènes mais aussi d'analyser le comportement des protéines elles-mêmes. Pour cela, les anticorps sont des outils intéressants. En recherche, les scientifiques utilisent traditionnellement des anticorps couplés à des molécules fluorescentes ou à des micro-billes métalliques pour pister les protéines.

En médecine, ils sont utilisés en routine dans le diagnostic pour repérer la présence de marqueurs tumoraux dans des prélèvements et ainsi déterminer la nature d'une tumeur ou encore identifier l'origine d'une métastase.
La connaissance des protéines et de leur rôle (protéomique) dans des pathologies telles que les cancers est en plein essor. Pour étudier ces protéines et transférer rapidement ces connaissances en pratiques médicales, l'identification de nouveaux anticorps très sélectifs doit être optimisée.
La qualité des anticorps dépend de leur spécificité pour les protéines. Leur capacité à détecter des protéines à l'intérieur des cellules représente également un avantage. Si, à ce jour, on sait fabriquer des anticorps, puis les humaniser , l'enjeu est maintenant de réduire leur délai d'identification qui s'élève actuellement à plusieurs mois et d'améliorer encore leur sélectivité pour qu'ils puissent reconnaître les moindres distinctions entre les protéines.

Des protéines « interrupteurs biologiques »

Un grand nombre de protéines régulent leur activité et donc leur fonction en modifiant leur forme (conformation). Pour cela, certaines fonctionnent comme des interrupteurs biologiques : elles alternent entre une position « inactive » et une position « active » qui leur permet d'interagir avec d'autres protéines.

Distinguer ces deux formes apporte des informations supplémentaires aux chercheurs sur le fonctionnement des cellules, mais aussi aux médecins pour le diagnostic.

Ainsi, lorsqu'une protéine au rôle primordial pour le fonctionnement de la cellule est bloquée dans une conformation, la cellule devient incontrôlée et peut notamment être à l'origine de la formation d'une tumeur. Par exemple, les mutations du gène Ras, retrouvées dans 30 à 60 % des cancers humains, donnent lieu à une forme constitutivement active de la protéine entraînant un dérèglement majeur dans la transmission des signaux à l'intérieur des cellules. En général, les protéines sont plus actives dans les tissus tumoraux et pourraient donc servir de marqueurs.

Produire des anticorps « intelligents » plus rapidement

A partir de banques composées de plusieurs milliards d'anticorps d'origine humaine , le groupe de Franck Perez, dans l'équipe de Bruno Goud à l'Institut Curie , a réussi à « confectionner » in vitro en quelques semaines des anticorps dirigés contre la forme active de la protéine intracellulaire Rab6. La banque utilisée leur permet en outre de connaître le gène codant pour l'anticorps. Les chercheurs peuvent ainsi l'introduire dans les cellules pour qu'il synthétise l'anticorps.

C'est la première fois que des anticorps synthétiques d'origine humaine sont à la fois sensibles à la conformation des protéines et peuvent être exprimés directement dans les cellules vivantes. Ce qui permet aux chercheurs de suivre Rab6 en temps réel et uniquement sous sa forme active à l'intérieur des cellules. Cette technique totalement in vitro de production d'anticorps présente par ailleurs l'avantage d'être peu onéreuse et de pouvoir s'étendre à un grand nombre d'autres protéines, voire à des complexes de protéines.

En réunissant pour la première fois toutes ces propriétés - sensibilité à la forme des protéines, rapidité d'identification et expression dans la cellule vivante - dans un même anticorps, les chercheurs ont franchi une nouvelle étape dans ce qui pourrait constituer une approche diagnostique innovante. Ces anticorps pourraient permettre de détecter les protéines présentes sous une forme pathologique, comme le prion dans la maladie de Creutzfeldt-Jacob, ou figées sous une forme particulière, comme pour la protéine Ras dans certains cancers.

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