Une version semi-synthétique d’Escherichia coli a été créée aux États-Unis par des chercheurs du Scripps Research Institute à partir d'un ADN étoffé de deux lettres supplémentaires, X et Y. Escherichia coli est une bactérie commune chez l’Homme, en particulier, et les animaux à sang chaud en général. Elle s’établit dans son tube digestif, de manière généralement inoffensive. Mais elle peut provoquer parfois, des toxi-infections sévères. © geralt, Pixabay, CC0 Public Domain

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Le premier organisme semi-synthétique stable

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Où donc arrêtera-t-on la manipulation génétique ? La question peut à nouveau se poser aujourd'hui, après l'annonce faite par des chercheurs d'un institut américain. Ils sont parvenus à modifier le patrimoine génétique de bactéries en l'enrichissant de deux nouvelles bases azotées totalement artificielles. Mieux encore, ils ont réussi à maintenir ces bactéries en vie et à faire se reproduire ce nouveau génome.

Adénine (A), thymine (T), cytosine (C) et guanine (G) : ainsi se nomment les bases qui composent l'ADN. Des arrangements différents et voici que naissent des bactéries ou des papillons, des pingouins ou même des Hommes. Si une telle biodiversité peut être obtenue à partir de quatre bases seulement, que pourrions-nous espérer d'un code à six bases ? C'est la question à laquelle espèrent répondre des chercheurs américains du Scripps Research Institute (TSRI). Pour ce faire, rien de tel qu'un organisme semi-synthétique.

Une première étape avait été franchie en 2014. Les chercheurs américains avaient alors développé deux nouvelles bases, baptisées X et Y. Ils étaient parvenus à les intégrer au cœur de l'ADN de bactéries Escherichia coli. Problème : la santé des bactéries ainsi génétiquement modifiée — des bactéries semi-synthétiques — s'était avérée fragile. Et au fil des divisions cellulaires — qui assurent la survie de l'espèce unicellulaire —, les bases synthétiques étaient progressivement expulsées des brins d'ADN qui, rapidement, retrouvaient alors leur structure naturelle.

Non contents de ces premiers résultats, bien qu'encourageants, les chercheurs du TSRI ont persévéré. Il y a quelques jours, ils ont annoncé avoir trouvé la clé du problème. Ainsi, sont-ils parvenus à donner naissance à un tout premier organisme semi-synthétique qu'ils qualifient eux-mêmes de « réellement vivant », car disposant d'un génome enfin stabilisé. La preuve ? Les organismes inclus dans l'étude sont demeurés semi-synthétiques, même après 60 divisions cellulaires, une quasi-infinité dans ce cas.

Des chercheurs ont créé un organisme semi-synthétique stable à partir d’un ADN enrichi de deux bases azotées artificielles. © qimono, Pixabay, CC0 Public Domain

Un correcteur d’orthographe au cœur des cellules

Pour arriver à leurs fins, les chercheurs américains ont d'abord travaillé à optimiser le transporteur de nucléotides déjà utilisé en 2014. Indispensable à la duplication des bases synthétiques, celui-ci affichait en effet une fâcheuse tendance à affaiblir les bactéries cobayes. Ils ont également choisi de modifier la chimie de la base Y pour en faire une base plus facilement reconnaissable par les enzymes chargées de la synthèse de l'ADN lors du processus de duplication.

Enfin, les chercheurs du TSRI se sont appuyés sur un outil dont la popularité en génie génétique ne cesse de croître : une sorte de ciseaux génétiques baptisés CRISPR-Cas9. Les scientifiques le prononcent « crispère » et l'utilise pour cibler une zone spécifique de l'ADN, la couper et y insérer ensuite une autre séquence. Mais les chercheurs américains lui ont rendu son rôle primordial. Au cœur de la bactérie en effet, CRISPR-Cas9 joue un peu un rôle de catalyseur de réponse immunitaire. Lorsque se présente un ennemi, virus ou autre, CRISPR-Cas9 prélève un fragment de son ADN et l'intègre à son propre génome. Ainsi, en cas de nouvelle attaque, il sera plus simple et rapide de diriger une enzyme contre cet ennemi reconnu. Dans le cas présent, CRISPR-Cas9 a donc été transformé en véritable système de vérification orthographique capable d'identifier les ADN naturels comme indésirable, favorisant ainsi la survie des ADN semi-synthétiques.

Pour tempérer un peu les enthousiasmes naissants — mais aussi les craintes qui pourraient accompagner de telles manipulations de l'essence même de la vie —, les auteurs de l'étude rappellent toutefois que ces travaux, menés sur un organisme unicellulaire, n'ont pas encore pu être étendus au-delà. Quant aux éventuelles applications qui pourraient en résulter, il faudra encore bien des avancées pour seulement commencer à les entrevoir. Il faudra notamment déterminer la façon dont ce nouveau code génétique peut être traduit en protéines avec l'espoir de fabriquer sur mesure, de nouvelles molécules thérapeutiques.

Pour en savoir plus

Un nouvel ADN à six lettres au lieu de quatre créé au laboratoire

Article de Janlou Chaput, paru le 12/05/2014

Des biologistes viennent de réussir une prouesse que certains pensaient impossible. Ils ont créé une bactérie dotée d'un ADN semi-synthétique, composé non pas de quatre lettres comme d'ordinaire, mais de six. L'être unicellulaire s'est divisé et ses descendants en ont également profité, laissant entrevoir de nombreuses avancées dans le domaine des biotechnologies.

L'ADN, c'est comme le baseball : tout repose sur quatre bases. Néanmoins, l'analogie entre la molécule de la vie et le sport s'arrête ici. Tout curieux de la biologie sait que l'acide désoxyribonucléique se compose d'un sucre (le désoxyribose) et de quatre molécules qui s'apparient, les nucléotides, appelés aussi bases azotées. Ces bases sont surnommées A (adénine), C (cytosine), G (guanine) et T (thymine). Elles sont identiques d'une espèce à l'autre, de la bactérie parasite au poisson-chat en passant par le muguet ou le joueur de baseball, et se lient toujours de la même façon : lorsqu'un brin porte un A, l'autre porte un T (ou inversement), alors que C et G jouissent d'une grande affinité et vont toujours par paire.

Cependant, un alphabet à quatre lettres connaît forcément des limites. C'est pourquoi les scientifiques tentent depuis des décennies d'insérer de nouvelles lettres pour augmenter les potentialités de l'ADN. Mais la tâche est ardue, car celles-ci doivent impérativement être compatibles avec la machinerie enzymatique à l'origine de la duplication de la longue molécule.

En 1989, le biologiste Steven Benner réussissait à créer des cytosines et des guanines modifiées, intégrées dans l'ADN. Mais aujourd'hui, l'équipe de Floyd Romesberg, du Scripps Research Institute de La Jolla (Californie, États-Unis), est allée bien plus loin. Après 15 années de recherche, ces scientifiques ont créé deux nouvelles bases azotées, bien différentes de celles déjà existantes, qu'ils ont pu intégrer dans un génome bactérien et qui a été transmis à la descendance. L'essentiel à retenir est livré dans la revue Nature.

A, C, T, G… X et Y

Par le passé, plusieurs molécules absentes chez les êtres vivants ont pu être appariées in vitro. Dans une étude de 2008, les auteurs avaient déjà travaillé sur 60 candidats potentiels avant de les scanner afin d'évaluer les 3.600 possibilités. De ce travail, deux composés semblaient sortir du lot : d55ICS et dNaM. Leur avantage : leur compatibilité avec les enzymes qui recopient et traduisent l’ADN.

Les étudiants en biologie devront revoir leurs classiques et intégrer l’idée que l’ADN peut comporter de nouveaux couples de base… © Synthorx

Des tests sont effectués dans des tubes à essai. Avec succès. Les deux molécules, surnommées X et Y, se comportent comme espéré, se sont reproduites et ont été transcrites en ARN. Il fallait alors passer à l'étape suivante : dans un organisme vivant.

Comme souvent, c'est la bactérie Escherichia coli qui joue les cobayes. Il a fallu la modifier génétiquement en ajoutant un gène d'une diatomée (une algue unicellulaire), qui rend la membrane plus poreuse et laisse passer les molécules. Ensuite, les scientifiques ont créé des boucles d'ADN, nommées plasmides, contenant un seul exemplaire de la paire XY. Ces plasmides ont été intégrés dans le microbe grâce à sa nouvelle aptitude à laisser pénétrer les grosses molécules.

Des bactéries qui maîtrisent un ADN à l’alphabet amélioré

Les enzymes des E. coli ont effectivement reproduit le plasmide, en récupérant les deux bases azotées inédites dans leur environnement. Lorsque celui-ci s'est vidé de ses ressources, les bactéries ont pu reprendre leurs habitudes usuelles et recourir à une molécule d'ADN avec les quatre lettres originelles. Un garde-fou pour les auteurs, qui permet de contrôler les populations génétiquement modifiées sans risque de les voir se répandre dans la nature.

Un résultat extraordinaire applaudi par toute la communauté scientifique, dont certains membres doutaient de la possibilité d'une telle prouesse. Il reste cependant beaucoup de travail. La prochaine étape : s'assurer que cette technique permet la formation de nouvelles protéines inédites dans la nature et difficiles à synthétiser en laboratoire. Ainsi, en disposant de propriétés nouvelles, il est possible d'imaginer des molécules inconnues et utiles.

Sera-t-il possible un jour de créer de toutes pièces un organisme génétiquement modifié de telle sorte que son ADN serait complètement non naturel ? Cela est impossible à concevoir avec les moyens actuels, mais nous pouvons malgré tout nous octroyer le droit de rêver...

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