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La voie de signalisation Hedgehog est une cascade de réactions biochimiques complexes. Très active lors de l'embryogenèse, elle participe à la prolifération et à la différenciation des cellules, ainsi qu'à la mise en place de nombreux tissus. Chez l'adulte, elle joue notamment un rôle clé dans le maintien de cellules souches dans le cerveau. Le dérèglement de cette voie participerait au développement de nombreux cancers, notamment de tumeurstumeurs cérébrales très agressives chez l'enfant.
À l'origine des dysfonctionnements affectant la voie Hedgehog, on trouve notamment des mutations d'un récepteur membranaire appelé Smoothened, maillon essentiel permettant l'activation de cette voie. Plusieurs laboratoires pharmaceutiques ont développé des moléculesmolécules capables de le bloquer. Grâce à ces composés antagonistes du récepteur, ils sont parvenus à enrayer le développement de certaines tumeurs.
Cependant, les expériences menées sur des modèles animaux et chez l'Homme font état de l'apparition de résistancesrésistances à ces traitements. De nouvelles mutations de Smoothened dans les cellules tumorales rendent inefficaces les antagonistes chargés de l'inactiver. Voilà pourquoi il est important d'en trouver de nouveaux et de mieux comprendre les mécanismes liés à ces résistances.
MRT83, dont on peut voir un modèle tridimensionnel, pourrait être utilisé à l'avenir pour détruire certains cancers, ceux causés pas un dysfonctionnement du récepteur Smoothened. Même s'il ne réussissait pas à franchir les tests cliniques, il sera utile pour favoriser la compréhension de la voie de signalisation Hedgehog. © F. Manetti
Les MRT, protecteurs contre les tumeurs
L'étude publiée dans le Journal of Medicinal Chemistry apporte de nouveaux éléments. Pour découvrir de nouveaux composés antagonistes de Smoothened, l'équipe de chercheurs coordonnée par Martial Ruat, de l'Institut de neurobiologie Alfred Fessard, a adopté une stratégie originale : un criblage virtuel de banques de molécules informatisées. Parmi quelque 500.000 molécules répertoriées dans ces banques, ils ont recherché celles dont la structure serait susceptible de produire le même effet que les molécules connues pour bloquer le récepteur.
Sur une vingtaine de molécules candidates, une seule a été sélectionnée. En modifiant légèrement sa structure afin de l'optimiser, les chercheurs ont découvert une famille de composés, appelés MRT. Ils ont ensuite testé leur activité biologique sur des cellules de souris en culture. Résultat : les composés MRT, et plus particulièrement l'un d'entre eux, l'acylguanidine MRT83, bloquent la prolifération des cellules suspectées d'être à l'origine de tumeurs cérébrales. De plus, ces nouveaux composés inhibent Smoothened avec une activité égale ou supérieure à celle de composés déjà connus.
Plusieurs années de tests sont nécessaires avant que de nouvelles molécules prometteuses telles que les composés MRT puissent être commercialisées comme médicaments. Néanmoins, leurs propriétés pourraient permettre d'en savoir plus sur le fonctionnement, la structure tridimensionnelle et la localisation des récepteurs Smoothened. Les composés MRT aideraient ainsi à comprendre l'origine des résistances que développent les tumeurs. Ces travaux pourraient déboucher sur la découverte de nouvelles cibles et stratégies thérapeutiques pour combattre certains cancers.
