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Greffes : fonction rénale améliorée grâce à une nouvelle molécule

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La transplantation d'organe repose depuis 30 ans sur l'utilisation au long court de traitements immunosuppresseurs puissants, les inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine A, Tacrolimus). Malheureusement, ces médicaments ont une toxicité rénale pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale chronique terminale (quelle que soit la transplantation d'organe réalisée).

Aujourd'hui, une équipe internationale de recherche, incluant des chercheurs de l'Unité Inserm 542 « Greffe d'épithéliums et régulation de l'activation lymphocytaire », dirigée par Bernard Charpentier, publient les résultats à un an d'un essai clinique de phase 2 montrant, pour la première fois, l'intérêt de l'administration d'une molécule originale, dépourvue de toxicité rénale.

Sous ce traitement, il apparaît en effet que les patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale voient leur fonction rénale nettement s'améliorer. Ces travaux paraissent dans la revue The New England Journal of Medicine, daté du 25 août 2005.

L'identification des différentes étapes de l'activation des lymphocytes T, -des cellules de l'immunité qui jouent un rôle majeur pour induire ou éviter le rejet de greffe-, a permis le développement par le laboratoire Bristol Myers Squibb d'une nouvelle molécule originale dépourvue de toxicité rénale. Cette molécule est une protéine recombinante (Belatacept) qui inhibe le second signal d'activation des lymphocytes T. Sur certains modèles animaux, un état de tolérance de l'organe greffé a été observé après administration de cette molécule. Cette molécule pourrait ainsi remplacer les inhibiteurs de la calcineurine et, par conséquent limiter les insuffisances rénales liées à ces drogues.

L'étude clinique de phase 2 (2ème étape d'un essai clinique, qui porte sur un nombre limité de malades et vise à étudier l'efficacité d'un traitement et le devenir de ce médicament dans l'organisme), multicentrique, randomisée et prospective a débuté en 2001. Cent quarantecinq malades ayant une insuffisance rénale terminale ont reçu des perfusions de Betalacept (tous les mois ou tous les 2 mois selon le groupe de randomisation) et 73 malades on reçu de la ciclosporine (groupe contrôle).

Les autres traitements immunosuppresseurs et anti-infectieux étaient identiques dans les deux groupes. Trois équipes françaises ont participé à cette étude- l'Unité Inserm 542 « Greffe d'épithéliums et régulation de l'activation lymphocytaire », Hopital Bicêtre, Service de Néphrologie et de Transplantation, Le Kremlin Bicêtre (APHP) (Bernard Charpentier, Antoine Durrbach), le service de Néphrologie et de Transplantation de l'Hopital HenriMondor (APHP), Créteil (Philippe Lang) et le service de néphrologie de l'Hôpital Hotel-Dieu, Nantes (Gilles Blancho)- en incluant quelque 60 malades vivant en France dans cet essai.

Après une année de traitement, les résultats montrent que la fonction rénale des malades est significativement meilleure dans le groupe traité par Belatacept, alors que la fréquence des rejets et des complications infectieuses liées à la transplantation sont identiques dans les différents groupes. De plus, une diminution de la fréquence des néphropathies chroniques d'allogreffe, première cause de dysfonction chronique des greffons rénaux, est observée en parallèle.

L'administration de cette molécule par perfusion mensuelle semble constituer également un avantage puisque le risque d'oubli du médicament immunosuppresseur est nul. Cependant, des études réalisées au sein de l'Unité Inserm 542 indiquent que, chez l'homme, ce traitement ne permet pas d'obtenir de tolérance complète et nécessite d'être poursuivi tout au long de la greffe.

Ces résultats très encourageants ouvrent une nouvelle voie thérapeutique en transplantation d'organe et pour le traitement de nombreuses maladies autoimmunes. L'absence de toxicité rénale et la réduction de la fréquence des rejets chroniques devraient constituer un avantage important dans ces différentes maladies.

De nouvelles études prospectives randomisées devraient à l'avenir permettre de tester l'efficacité de ce traitement pour d'autres greffes d'organes.

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