Santé

Un bouton marche-arrêt dans le système immunitaire

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Une équipe française vient de découvrir un mécanisme enzymatique activant la réponse immunitaire dite innée. Désormais bien compris, il pourrait être utilisé pour soigner les maladies auto-immunes - où il est trop actif - et certains cancers - où il est peut-être inhibé.

 Lorsqu'un organisme comme le nôtre est attaqué par un micro-organisme qui s'est glissé dans le sang, sa réaction ne se fait pas attendre. Le système immunitaire, vaste ensemble complexe à l'efficacité peaufinée par des millions d'années d'utilisation, lance ses armées de lymphocytes, des cellules spécialisées dans la légitime défense.

On a coutume de distinguer deux modes de réponses distincts. L'immunité innée se déclenche face à n'importe quelle agression. Elle met en jeu des anticorps toujours présents dans l'organisme et des cellules, comme les lymphocytes NK (Natural Killers), capables de reconnaître différents types d'ennemis sans les avoir jamais rencontrés, grâce à des récepteurs en quelque sorte préfabriqués, comme les Toll-like, ou TLR. L'immunité innée peut donc être mobilisée à tout moment contre n'importe quelle agression. L'organisme peut ainsi produire des bactéricides, des interférons (utiles contre toutes sortes de parasites, dont les virus) ou détruire des tumeurs naissantes. En plus de cette attaque chimique, des lymphocytes font disparaître les intrus ou ce qui en reste, par phagocytose. A la manière des amibes, la cellule enrobe l'agresseur, l'inclut et le digère. Cette première ligne de défense serait, d'un point de vue évolutif, la plus ancienne. On la trouve d'ailleurs dans de nombreux organismes.

La seconde force d'intervention est celle de l'immunité adaptative qui parvient à combattre l'agresseur avec des armes spécialement ajustées pour son cas, et qui auront été mises au point lors de premiers contacts avec lui. Ce système conserve donc une mémoire des combats précédents et améliore la réponse de l'organisme pendant les suivants. Les lymphocytes B et T sont de la partie, avec leurs anticorps spécifiques à certains types de bactéries. Ces gardiens ont développé leurs anticorps en allant se frotter aux cellules dendritiques, réparties dans le système lymphatique, et qui, littéralement, leur présentent des collections d'antigènes (signatures chimiques des intrus) récoltés lors d'anciennes batailles.

Un aiguillage enzymatique

Depuis longtemps, on sait que la distinction entre ces deux modes de défense est quelque peu artificielle ou au moins simplificatrice, tant les deux se sont intimement imbriqués. C'est justement à la frontière entre les deux que des chercheurs de l'Inserm, à l'Institut Curie, viennent de découvrir à quel niveau s'effectue le choix entre réponses innée et adaptative.

Vassili Soumelis et Franck Barrat ont associé leurs équipes pour démonter un mécanisme évoquant un interrupteur, capable d'activer ou non le déclenchement de l'immunité innée. Pour l'anecdote, ce n'est pas la première fois, et de loin, que l'on utilise cette analogie pour décrire un mode d'activation de la réponse immunitaire, un système qui, au fil des années, est devenu assez riche en boutons marche-arrêt...

Image du haut : cellules dendritiques (dites plasmocytoïdes) en l’absence d'agression. La protéine IRF-7 (en rouge) reste dans le cytoplasme, à la périphérie du noyau (en bleu). Image du milieu : les cellules répondent à une attaque (simulée). La protéine IRF-7 (en rouge) est entrée dans le noyau et déclenche la réponse immunitaire innée. Image du bas : la protéine PI3-kinase a été inhibée. Même face à une agression, la protéine IRF-7 ne pénètre plus dans le noyau et ne peut donc plus jouer son rôle. © Cristiana Guiducci/Institut Curie

L'interrupteur qui vient d'être mis au jour est installé dans les cellules dendritiques et repose sur une enzyme, la PI3-kinase (phosphoinositide - 3 - kinase). Déjà connue, cette enzyme est également présente dans les lymphocytes T quand ils ont été activés par la présence d'un antigène. Le phénomène découvert par l'équipe française se déroule dans les cellules dendritiques. L'arrivée de corps étrangers stimule, dans un premier temps, les récepteurs TLR, comme il se doit. La cellule dendritique peut alors activer ou non la PI3-kinase. Si elle l'est, l'immunité innée est enclenchée et l'enzyme provoque une cascade d'événements dans la cellule. Une protéine du cytoplasme (IRF-7) pénètre dans le noyau et modifie l'expression de certains gènes. Dans le cas des cellules dendritiques étudiées par l'équipe, cette action conduit à une production massive d'interférons (de type 1).

La PI3-kinase apparaît donc comme la clé déclenchant la réponse immunitaire innée et, en particulier, la production d'interférons salvateurs. La compréhension des mécanismes à l'œuvre à ce niveau précis ouvre des voies thérapeutiques nouvelles. Les chercheurs expliquent que certaines maladies auto-immunes, comme le lupus érythémateux disséminé, sont caractérisées par une activation beaucoup trop élevée de l'immunité innée. A l'inverse, celle-ci est extrêmement affaiblie en présence de certains cancers. Il est même possible que les tumeurs aient le pouvoir d'inhiber cette immunité innée.

On peut espérer de nouveaux moyens thérapeutiques si l'on sait agir sur l'activation de la PI3-kinase, pour la réduire (dans le cas de maladies auto-immunes) ou la stimuler (dans le cas de certains cancers).