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Parkinson : les allèles qui favorisent la progression de la maladie

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Si la génétique semble être l'un des facteurs de risque de développement de la maladie de Parkinson, elle expliquerait aussi sa progression, selon des chercheurs australiens. Cependant, une autre étude, américaine celle-là, vient en parallèle de montrer comment reprogrammer en laboratoire des cellules cérébrales - des astrocytes - pour les transformer en véritables usines à dopamine et ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques.

La maladie de Parkinson est l'une des maladies neurodégénératives les plus fréquentes, juste après la maladie d'Alzheimer. © Dr. Laughlin Daves, radpod

La maladie de Parkinson reste encore très mystérieuse. Elle se caractérise entre autres par l'accumulation anormale d'une protéine, l'alpha-synucléine, au niveau d'une région cérébrale médiane appelée substantia nigra (ou substance noire). Cette pathologie conduit à la mort précoce des neurones chargés de produire la dopamine, un neurotransmetteur indispensable aux régulations motrices.

On savait que la génétique constituait l'un des facteurs de risque de développer la maladie, puisqu'environ 15 % des personnes atteintes ont également un proche affecté. Désormais, il a été montré par des chercheurs australiens de l'université de Nouvelle-Galles du Sud que le génotype peut aussi influer sur la vitesse de la progression de la maladie.

Alpha-synucléine : le bon dosage contre Parkinson

Grâce aux données émanant de 123 patients atteints par la maladie de Parkinson, les résultats publiés dans le Journal of Parkinson’s disease ont montré qu'il existait un lien entre la région promotrice du gène de l'alpha-synucléine (NACP-Rep1) et la protéine Tau, qui joue un rôle crucial dans le maintien de la structure des cellules. On connaissait déjà le rapport de cette structure avec la pathologie puisque l'étude postmortem des cerveaux des personnes affectées montrait des agrégats de cette protéine dans les régions cérébrales affectées par la neurodégénérescence. Mais pour l'heure, on ne peut pas dire si elle en est l'une des causes ou simplement une conséquence.

L'alpha-synucléine, ici représentée en 3D, se retrouve principalement au niveau des terminaisons présynaptiques des neurones. Mais parfois elle s'accumule et devient l'un des facteurs visibles de la maladie de Parkinson. © PDB, Wikipédia, DP

Les chercheurs ont comparé les interactions entre les trois versions de NACP-Rep1 avec l'allèle H1 du gène de la protéine Tau. Résultat, les patients ayant un seul allèle 0 (0 signifiant faible synthèse) de NACP-Rep1 développent la maladie moins rapidement que ceux qui ne portent pas cet allèle ou qui le portent sur les deux chromosomes, démontrant malgré tout une implication de l'alpha-cystéine dans la vitesse de progression de la pathologie.

S'il n'est pas surprenant de constater qu'une haute expression de l'alpha-synucléine favorise le développement de la maladie, les auteurs s'attendaient moins à constater qu'une synthèse peu importante engendrait les mêmes effets. Cela remet donc en cause les thérapies visant à abaisser les taux d'alpha-synucléine.

Cependant, l'allèle H1 joue lui aussi un rôle dans la vitesse de propagation de la maladie. Lorsqu'il est absent, les personnes au génotype 0/0 pour NACP-Rep1 voient la maladie se développer beaucoup moins vite que lorsqu'ils sont porteurs d'H1. Il existe donc un lien entre l'alpha-synucléine et la protéine Tau qui varie en fonction des différents allèles présents dans le génotype.

L'astrocyte, en vert, étend ses nombreux bras. Elle intervient à de nombreux niveaux dans le cerveau, comme le maintien structurel des neurones, mais n'est habituellement pas chargée de produire de la dopamine. © Karin Pierre, UNIL Lausanne, Wikipedia

Astrocyte deviendra neurone dopaminergique

Parallèlement, des chercheurs de l'université de Pennsylvanie (États-Unis) annoncent avoir réussi à reprogrammer in vitro des astrocytes en neurones dopaminergiques (synthétisant beaucoup de dopamine). Ces premières sont des cellules gliales du cerveau en forme d'étoile, chargées d'assurer la protection des cellules nerveuses. Les résultats ont été publiés sur Plos One.

En utilisant un rétrovirus, les Américains ont injecté 3 facteurs de transcriptions dans les astrocytes (ASCL1, LMX1B et NURR1), les transformant en usines à produire de la dopamine. Au final, 18 % de ces cellules se sont montrées effectives deux semaines après le traitement.

Ces dernières années, si des pistes proches avaient été envisagées, elles faisaient appel aux cellules-souches, d'origine embryonnaire. Or, cela soulève des questions éthiques non résolues, et la greffe cellulaire ne réussit pas toujours. Les auteurs ont donc envisagé une nouvelle voie, et Russell Addis, l'un des auteurs, se félicite de figurer parmi les premiers à réussir ce genre de performance. « Cela ouvre les portes à de nouvelles stratégies de reprogrammation cellulaire pour traiter la maladie de Parkinson. » La prochaine étape consiste à vérifier si l'on observe le même phénomène dans un cerveau vivant.