Une naissance sur 10.000 est touchée par l’hétérotaxie, c’est-à-dire des anomalies dans la position des organes internes. © Daniel, Flickr, CC by-nc-nd 2.0

Santé

Hétérotaxie : un gène qui place le cœur du mauvais côté

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Des chercheurs de l'Inserm ont mis en évidence des mutations d'un gène (MMP21) qui sont impliquées dans le positionnement anormal des organes dans le thorax et l'abdomen. Ceci permettra d'améliorer le conseil génétique pour les familles touchées par ces cas d'hétérotaxie.

Près de 6 % des cas d'hétérotaxie sont la conséquence de mutations du gène MMP21. C'est ce que viennent de découvrir des chercheurs Inserm (unité 1163 Inserm, université Paris-Descartes, institut Imagine, Paris), associés à d'autres équipes nationales et internationales.

L'hétérotaxie se caractérise par un mauvais positionnement des organes au cours du développement embryonnaire, par rapport à l'axe gauche-droite. Cette anomalie concerne environ une naissance sur 10.000. En cas d'inversion gauche-droite totale (situs inversus), la position de tous les organes thoraciques et abdominaux est inversée. En soi, cette anomalie de latéralité n'entraîne pas de complication et les personnes concernées vivent normalement mais, si l'inversion n'est pas totale (situs ambiguus), le risque de malformation cardiaque est très élevé et peut mettre en jeu le pronostic vital. L'hétérotaxie est à ce titre responsable de 3 % des malformations cardiaques congénitales.

Des travaux antérieurs avaient déjà permis d'identifier plusieurs gènes dont l'altération est responsable d'un faible pourcentage des cas d'hétérotaxie. Aujourd'hui, grâce à l'étude de deux familles non-consanguines au sein desquelles plusieurs enfants étaient touchés, les chercheurs viennent d'en identifier un nouveau, plus fréquemment impliqué.

Le séquençage du génome des membres de ces familles a en effet permis d'identifier des mutations affectant le gène MMP21 (matrix metallopeptidase 21). Aucune donnée jusqu'ici disponible n'indiquait un lien entre la fonction des protéines MMP et la mise en place de l'asymétrie gauche-droite au cours du développement. Cependant, deux lignées de souris chez lesquelles le gène MMP21 avait été invalidé dans le laboratoire de Cecilia Lo, à l'université de Pittsburgh (États-Unis), présentent les mêmes anomalies de latéralité que les patients des familles étudiées !

Si tous les organes sont inversés comme en miroir (cœur, foie…), il s’agit d’hétérotaxie situs inversus complet. © Nevit, Wikipedia, CC by-sa 3.0

Les mutations de MMP21 associées à l’hétérotaxie dans d’autres familles

Confortés dans leur découverte, les auteurs ont alors entrepris de rechercher des anomalies de ce gène au sein d'une cohorte de 264 patients présentant une malformation cardiaque isolée ou rentrant dans le cadre d'une hétérotaxie. Cette cohorte a été établie par le docteur Patrice Bouvagnet (laboratoire de Cardiogénétique de Lyon), ainsi que le professeur Bonnet et le docteur Bajolle (centre de référence Malformations cardiaques congénitales complexes de l'hôpital Necker-Enfants malades, Paris). Cette étude ciblée a conduit à l'identification de mutations du gène MMP21 dans sept familles, soit 5,9 % du groupe de patients avec hétérotaxie. « Une fréquence bien supérieure à celle des gènes déjà connus qui expliquent pour chacun moins de 1 % des formes d'hétérotaxie », rappellent Anne Guimier et Chris Gordon, coauteurs des travaux.

Les chercheurs ont poursuivi leurs travaux en invalidant le gène MMP21 dans deux modèles animaux : la souris et le poisson-zèbre. Les anomalies de latéralité affectant les patients ont bien été retrouvées dans les deux modèles.

L'ensemble de ces expériences confirme donc le rôle très spécifique de MMP21 dans l'établissement de l'asymétrie gauche-droite. Reste à comprendre comment la protéine codée par ce gène agit pour mettre en place cet axe gauche-droite chez l'embryon. En attendant, l'identification de ce gène va permettre d'améliorer le conseil génétique aux familles concernées sans attendre une récidive dans la fratrie.

Ces résultats paraissent dans Nature Genetics.