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Déficience intellectuelle : la mutation d'un gène serait responsable

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Des chercheurs français ont identifié une mutation génétique qui serait responsable de la déficience intellectuelle, ce handicap des fonctions cognitives (mémoire, apprentissage...) qui touche entre 6.000 et 8.500 naissances par an.

Figure 2 : dans le cas du gène JUN, la protéine MED23 mutée ne permet plus l'assemblage nécessaire à la transcription. © Inserm

La déficience intellectuelle (DI) est un handicap fréquent qui concerne près de 3 % de la population générale mais dont les causes sont encore peu connues. Aujourd'hui, les équipes de Laurence Colleaux de l'unité de recherche « génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement » et de Jean Marc Egly de l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire ont identifié une mutation sur un gène impliqué dans la transcription de l'ADN en ARN messager, première étape d'un processus complexe aboutissant à la synthèse des protéines. Cette mutation bouleverse l'expression de gènes essentiels à la plasticité cérébrale, l'ensemble des mécanismes par lesquels le cerveau modifie l'organisation de ses réseaux de neurones en fonction des expériences vécues. Selon l'étude, l'anomalie de ces gènes, dits « précoces », serait une des « signatures moléculaires » de la déficience intellectuelle. Ces résultats sont publiés dans la revue Science datée du 26 aout.

La déficience intellectuelle (DI) est définie comme un « fonctionnement intellectuel général inférieur à la moyenne, qui s'accompagne de limitations significatives du fonctionnement adaptatif ». Parmi les DI, les formes dites « non syndromiques » sont caractérisées par une diminution isolée et non progressive des performances intellectuelles. Les chercheurs se sont penchés sur ces formes de déficits car les gènes responsables participent directement aux processus liés aux fonctions cognitives : mémorisation, apprentissage, comportement, etc.

Le complexe Médiateur

Les équipes de recherche de Laurence Colleaux et Jean Marc Egly, ont identifié une mutation du gène MED23 qui est liée à une DI isolée. MED23 code une des sous-unités d'un large complexe multiprotéique : le Médiateur (MED, cf. Figure 1).

Figure 1 : rôle du complexe Médiateur dans la transcription des gènes. © Inserm

Ce complexe est connu pour son rôle dans une étape clé de la régulation de l'expression des gènes : la transcription. Il permet aux facteurs de transcription spécifiques d'un gène de s'assembler pour interagir avec l'ARN polymérase, l'enzyme clé de cette étape.

Au cours de ces travaux, les chercheurs ont démontré que les cellules de patients atteints de DI présentent un défaut d'expression de certains gènes parmi lesquels les gènes précoces JUN et FOS. Ces derniers sont impliqués dans l'expression d'une cascade de gènes liés à diverses fonctions cellulaires, notamment au niveau du système nerveux central. Leur activation rapide et transitoire est une étape clé dans le développement et la plasticité cérébrale.

La mutation identifiée conduit à la synthèse d'une protéine MED23 modifiée devenue incapable d'interagir correctement avec les facteurs spécifiques des deux gènes considérés. Par exemple, dans le cas du gène JUN, l'assemblage permettant la transcription est défectueux suite à un mauvais contact entre la protéine MED23 mutée et le facteur TCF4 (en bleu cf. Figure 2 ci-dessous).

« L'étude de patients DI porteurs de mutations modifiant d'autres protéines impliquées dans la transcription, suggère que cette anomalie d'expression des gènes précoces puisse être une signature moléculaire de ce trouble », explique Laurence Colleaux. Ces résultats apportent donc un nouvel argument en faveur du rôle majeur des anomalies de l'expression génique dans la recherche des causes de déficiences intellectuelles.