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La ruine du trésor romain provoque des révoltes dans l'Empire. Les importantes dépenses liées au stylestyle de vie de Néron et à l'incendie de Rome mettent fin à sa politique de faibles taxes. Abandonnant sa popularité, Néron lève d'importants impôts, au grand déplaisir des gouverneurs des provinces de l'Empire. Ceux-ci veulent sa mort. Néron se suicide en 68 ap. J.-C.
La chute de Néron s'amorce quand la riche province de Lugdunum, en Gaule, se soulève contre Néron. Son gouverneur, Vindex, appelle à l'aide le gouverneur de Tarragone, Galba.

Vindex et Galba se soulèvent contre Néron
Les forces néroniennes marchent sur Ludgunum et exécutent Vindex, mais Galba continue la lutte et gagne en popularité : tous les opposants de Néron proclament Galba nouvel Empereur.
Quand les troupes d'élite de l'Empereur, la célèbre « garde prétorienne », se rangent du côté de Galba, il ne reste plus beaucoup de choix pour Néron. L'Empereur pense d'abord rallier une province orientale de l'Empire et lever une armée contre Galba, mais le peuple de Rome se soulève et son palais est déserté.

Suicide de Néron
Néron s'enfuit alors chez un affranchi qui lui est resté fidèle à l'heure où le Sénat le déclare « ennemi public » et le condamne à mort. Plutôt que de se livrer, Néron s'enfonce un glaive dans la gorge (68 ap. J.-C.). Avant de se suicider, il répète plusieurs fois la phrase « Qualis artifex pereo », « Quel artiste meurt avec moi ! », une citation restée célèbre.
La terrible réputation de Néron est remise en cause de nos jours par les historiens. En effet, les sources viennent principalement de ses ennemis, qu'ils soient d'autres politiciens romains ou des chrétiens documentant les persécutions. L'étendue exacte de ses crimes ou de sa popularité posent question et son règne se trouve à un carrefour de l'histoire : quand le puissant Empire romain voit l'arrivée des chrétiens dans l'échiquier politique.