Santé

L'hepcidine, un régulateur clé de l'homéostasie du fer

Dossier - Hepcidine - Le métabolisme du fer et ses maladies
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La découverte en 2001 du rôle de l'hepcidine par les chercheurs français a abouti à une révolution scientifique dans le domaine de l'homéostasie du fer et de ses maladies. Dossier complet sur le rôle du fer dans l'organisme et sur celui de l'hepcidine, cette molécule tant recherchée depuis 40 ans.

  
DossiersHepcidine - Le métabolisme du fer et ses maladies
 

Genèse d'une découverte et chronologie d'une révolution scientifique.

Jusqu'en 2001, on ne connaissait aucun des mécanismes adaptan l'absorption du fer aux besoins de l'organisme. Le gène responsable des formes les plus fréquentes d'hémochromatoses héréditaires (HFE) chez l'homme avait été identifié, mais son mode d'action restait totalement obscur.

  • HISTORIQUE
2000Découverte d'un peptide humain doté d'une activité antimicrobienne, dénommé LEAP-1 (identique à l'hepcidine). Krause, A. et al., Febs lett. 2000 ; 480 : 147-150

2001 : Chez l'homme, l'hepcidine, un peptide urinaire antimicrobien, est synthétisé dans le foie. Park, C.H. et al. , J. Biol. Chem. 2001 ; 276 : 7806-7810

... Le gène de l'hepcidine, un peptide urinaire antimicrobien est surexprimé chez des souris surchargées en fer. Pigeon, C. et al., J. Biol. Chem. 2001 ; 276 : 7811-7819(1)

... Des souris déficientes en hepcidine ont une surcharge en fer mimant un tableau d'hémochromatose. L'hepcidine est probablement, en fait, une hormone de régulation négative de l'absorption du fer et de son relargage par les macrophages.
Nicolas, G. et al., Proc.Natl.Acad.Sci (USA), 2001 ; 98 : 8780-8785(2)

2002 : Des souris produisant l'hepcidine en excès ont une carence en fer grave entraînant une anémie sévère. Cela confirme que l'hepcidine est une hormone de régulation négative de l'absorption du fer. Nicolas, G. et al., Proc.Natl.Acad.Sci (USA), 2002 ; 99 : 4596-4601(2)

... Description de malades souffrant d'anémie par manque de fer, réfractaires au traitement et chez lesquels sont détectées des tumeurs bénignes du foie (adénomes) synthétisant de l'hepcidine de façon inappropriée. Dans un cas, l'ablation de l'adénome entraîne la régression de l'anémie et la normalisation du fer sérique. Weinstein, D.A., et al. , Blood, 2002 ; 100 : 3776-3781

... Chez la souris, la production d'hepcidine est augmentée par l' inflammation et diminuée par le manque d'oxygène (hypoxie) et par l'anémie. Lorsque l'anémie coexiste avec une surcharge en fer, le signal inhibiteur domine. De ce fait, le fer continue d'être hyperabsorbé, ce qui aggrave la surcharge et les lésions (hémosidérose). Alors que l'inflammation provoquée par injection d'essence de térébenthine chez la souris normale entraîne une diminution du fer sérique, cette agression est sans effet sur ce paramètre chez un animal déficient en hepcidine. L'hepcidine est donc le régulateur principal de l'homéostasie du fer, assurant sa réponse à l'anémie et à l'hypoxie. La stimulation du gène de l'hepcidine dans les maladies associées à une inflammation (cancers, rhumatismes, maladies infectieuses, etc.) est probablement responsable de l'anémie qui complique ces états. Nicolas, G. et al., J.Clin.Invest. , 2002 ; 110 : 1037-1044(2)

... Chez l'homme, l'hepcidine est trouvée en quantité augmentée dans les urines de personnes souffrant de syndrome inflammatoire, ce qui confirme les résultats obtenus chez la souris. Nemeth, E. et al.,Blood, 2002 ; 10 : 3235 ( on line 1st edition)

2003 : La cause de formes sévères d'hémochromatose affectant des sujets jeunes peut être une mutation inactivatrice des deux copies du gène de l' hepcidine. Roetto, A. et al., Nature Genet, 2003 ; 33 : 21-22

... La quantité d'ARN messager codant l'hepcidine est très diminuée dans le foie des malades atteints d'hémochromatose et dans celui de souris modèles de cette maladie. Bridle, K.R. et al., Lancet, 2003 ; 361 : 669-673

... La réponse du gène de l'hepcidine à la surcharge en fer est anormalement faible chez des souris modèles de l'hémochromatose humaine. Chez de telles souris, l'augmentation de la production d'hepcidine permet de prévenir la surcharge en fer. L'hepcidine semble donc pouvoir constituer un traitement préventif logique de l'hémochromatose héréditaire chez l'homme. Nicolas, G. et al., Nature Genet, 2003 ;(2)

  • Conclusions
L'hepcidine est l'hormone qui permet d'adapter l'absorption et la localisation cellulaire du fer aux besoins. L'hyperproduction d'hepcidine en réponse à l'inflammation joue un rôle essentiel dans les anémies inflammatoires qui compliquent de nombreuses maladies telles que le cancer et les rhumatismes.

L'absence de production appropriée d'hepcidine est le mécanisme responsable de la surcharge en fer dans la plupart des hémochromatoses héréditaires.

Le blocage inapproprié de production de l'hepcidine est une cause majeure de l'aggravation continue de la surcharge en fer des malades souffrant d'anémies chroniques par insuffisance de production et (ou) destruction accélérée des globules rouges.

L'hepcidine est donc impliquée dans des anomalies du métabolisme du fer qui concernent des dizaines, voire des centaines de millions de personnes à travers le monde (hémochromatose héréditaire, hémosidéroses secondaires aux anémies chroniques, anémies inflammatoires..).

L'hepcidine elle-même, des analogues de l'hormone et des inhibiteurs de sa production, de sa maturation ou de son action seront donc, selon toute vraisemblance, des médicaments importants dans le futur

1. Unité INSERM 522, RENNES.

2. Institut COCHIN, Unité 567 INSERM, UMR 8104 CNRS, Université RenéDescartes, PARIS