Genèse d'une découverte et chronologie d'une révolution scientifique.

Jusqu'en 2001, on ne connaissait aucun des mécanismes adaptan l'absorptionabsorption du ferfer aux besoins de l'organisme. Le gènegène responsable des formes les plus fréquentes d'hémochromatoseshémochromatoses héréditaires (HFE) chez l'homme avait été identifié, mais son mode d'action restait totalement obscur.

  • HISTORIQUE

2000 : Découverte d'un peptidepeptide humain doté d'une activité antimicrobienne, dénommé LEAP-1 (identique à l'hepcidinehepcidine). Krause, A. et al., Febs lett. 2000 ; 480 : 147-150

2001 : Chez l'homme, l'hepcidine, un peptide urinaire antimicrobien, est synthétisé dans le foiefoie. Park, C.H. et al. , J. Biol. Chem. 2001 ; 276 : 7806-7810

... Le gène de l'hepcidine, un peptide urinaire antimicrobien est surexprimé chez des souris surchargées en fer. Pigeon, C. et al., J. Biol. Chem. 2001 ; 276 : 7811-7819(1)

... Des souris déficientes en hepcidine ont une surcharge en fer mimant un tableau d'hémochromatose. L'hepcidine est probablement, en fait, une hormonehormone de régulation négative de l'absorption du fer et de son relargagerelargage par les macrophagesmacrophages.
Nicolas, G. et al., Proc.Natl.Acad.Sci (USA), 2001 ; 98 : 8780-8785(2)

2002 : Des souris produisant l'hepcidine en excès ont une carencecarence en fer grave entraînant une anémieanémie sévère. Cela confirme que l'hepcidine est une hormone de régulation négative de l'absorption du fer. Nicolas, G. et al., Proc.Natl.Acad.Sci (USA), 2002 ; 99 : 4596-4601(2)

... Description de malades souffrant d'anémie par manque de fer, réfractairesréfractaires au traitement et chez lesquels sont détectées des tumeurstumeurs bénignes du foie (adénomesadénomes) synthétisant de l'hepcidine de façon inappropriée. Dans un cas, l'ablationablation de l'adénome entraîne la régression de l'anémie et la normalisation du fer sérique. Weinstein, D.A., et al. , Blood, 2002 ; 100 : 3776-3781

... Chez la souris, la production d'hepcidine est augmentée par l' inflammationinflammation et diminuée par le manque d'oxygèneoxygène (hypoxiehypoxie) et par l'anémie. Lorsque l'anémie coexiste avec une surcharge en fer, le signal inhibiteur domine. De ce fait, le fer continue d'être hyperabsorbé, ce qui aggrave la surcharge et les lésions (hémosidérose). Alors que l'inflammation provoquée par injection d'essence de térébenthine chez la souris normale entraîne une diminution du fer sérique, cette agression est sans effet sur ce paramètre chez un animal déficient en hepcidine. L'hepcidine est donc le régulateurrégulateur principal de l'homéostasiehoméostasie du fer, assurant sa réponse à l'anémie et à l'hypoxie. La stimulationstimulation du gène de l'hepcidine dans les maladies associées à une inflammation (cancerscancers, rhumatismes, maladies infectieuses, etc.) est probablement responsable de l'anémie qui complique ces états. Nicolas, G. et al., J.Clin.Invest. , 2002 ; 110 : 1037-1044(2)

... Chez l'homme, l'hepcidine est trouvée en quantité augmentée dans les urines de personnes souffrant de syndromesyndrome inflammatoire, ce qui confirme les résultats obtenus chez la souris. Nemeth, E. et al.,Blood, 2002 ; 10 : 3235 ( on line 1st edition)

2003 : La cause de formes sévères d'hémochromatose affectant des sujets jeunes peut être une mutation inactivatrice des deux copies du gène de l' hepcidine. Roetto, A. et al., Nature Genet, 2003 ; 33 : 21-22

... La quantité d'ARNARN messager codant l'hepcidine est très diminuée dans le foie des malades atteints d'hémochromatose et dans celui de souris modèles de cette maladie. Bridle, K.R. et al., Lancet, 2003 ; 361 : 669-673

... La réponse du gène de l'hepcidine à la surcharge en fer est anormalement faible chez des souris modèles de l'hémochromatose humaine. Chez de telles souris, l'augmentation de la production d'hepcidine permet de prévenir la surcharge en fer. L'hepcidine semble donc pouvoir constituer un traitement préventif logique de l'hémochromatose héréditaire chez l'homme. Nicolas, G. et al., Nature Genet, 2003 ;(2)

  • Conclusions

L'hepcidine est l'hormone qui permet d'adapter l'absorption et la localisation cellulaire du fer aux besoins. L'hyperproduction d'hepcidine en réponse à l'inflammation joue un rôle essentiel dans les anémies inflammatoires qui compliquent de nombreuses maladies telles que le cancer et les rhumatismes.

L'absence de production appropriée d'hepcidine est le mécanisme responsable de la surcharge en fer dans la plupart des hémochromatoses héréditaireshéréditaires.

Le blocage inapproprié de production de l'hepcidine est une cause majeure de l'aggravation continue de la surcharge en fer des malades souffrant d'anémies chroniques par insuffisance de production et (ou) destruction accélérée des globules rouges.

L'hepcidine est donc impliquée dans des anomaliesanomalies du métabolismemétabolisme du fer qui concernent des dizaines, voire des centaines de millions de personnes à travers le monde (hémochromatose héréditaire, hémosidéroses secondaires aux anémies chroniques, anémies inflammatoires..).

L'hepcidine elle-même, des analogues de l'hormone et des inhibiteurs de sa production, de sa maturation ou de son action seront donc, selon toute vraisemblance, des médicaments importants dans le futur

1. Unité INSERM 522, RENNES.

2. Institut COCHIN, Unité 567 INSERM, UMR 8104 CNRS, Université RenéDescartes, PARIS