Santé

Une classe d'antibiotiques particulière : les aminoglycosides

Dossier - Vers un nouveau traitement du cancer et des maladies génétiques
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Actuellement la plupart des maladies génétiques sont incurables. En 2000 puis plus récemment en juin 2002, la thérapie génétique a permis de soigner des "bébés bulles". Cependant ces protocoles ont récemment été arrétés suite à l'apparition chez un des enfants traités d'une leucémie, liée à l'intégration du transgène dans un gène suppresseur de tumeur. Ce problème souligne la difficulté de mettre au point une technique efficace et sure de thérapie génique. Ce dossier aborde la possibilité d'utiliser une autre approche thérapeutique afin de soigner ou de réduire les effets d'un nombre important de maladies génétiques et de cancers.

  
DossiersVers un nouveau traitement du cancer et des maladies génétiques
 

Les aminoglycosides sont utilisés de manière courante à forte concentration pour traiter les infections bactériennes. Il a été développé ces dernières années un grand nombre de molécules naturelles ou synthétiques de cette famille. Cependant notre intérêt pour les aminoglycosides ne réside pas dans leur capacité à traiter les infections bactériennes, mais dans leur capacité à augmenter les erreurs de lecture du ribosome au cours de l'élongation et de la terminaison. Les antibiotiques les mieux décrits pour induire des erreurs lors de la terminaison de la traduction sont la gentamicine, le G418 et la paromomycine (10, 11). Plus récemment il a été mis en évidence un effet similaire avec deux autres antibiotiques: la tobramycine et l'amikacine (12). Cependant quelques membres de cette famille n'ont aucun effet mesurable sur l'efficacité de terminaison de la traduction (Kanamycine, HygromycineB). Les raisons pour lesquelles certains antibiotiques sont efficaces et d'autres pas demeurent encore incertaines, d'autant que les différences structurales sont parfois assez faibles (voir structure des antibiotiques).
  • 2.2 Structure des aminoglycosides

Il existe deux classes principales d'aminoglycosides: ceux qui possèdent un groupe déoxystreptamine 4,6 disubstitué (Figure 3A) et ceux possédant un groupe déoxystreptamine 4,5 disubstitué (Figure 3B). Le G418, la sisomycine, ainsi que la gentamicine font partie de la famille 4,6 disubstituée. Il faut noter que la gentamicine commercialement disponible est un mélange de trois formes (C1a, C1 et C2) différentes les unes des autres par le groupement attaché au carbone 6 du cycle I. Quatre autres membres de cette famille, Kanamycine A, B, tobramycine, et amikacine, possèdent en plus un cycle III différents. Les membres de la famille 4,5 disubstituée diffèrent de la famille précédente par deux caractéristiques principales. Tout d'abord ils contiennent une liaison speciale entre le cycle II et le cycle III, ensuite ils sont fréquemment constitués de 4 cycles ou plus. La paromomycine fait partie de cette deuxième famille d'aminoglycosides.
Représentation des différentes familles d'aminoglycosides. A: famille 4,6 disubsituée. B: famille 4,5 disubsituée. C: d'autres aminoglycosides
  • 2.3 Mode d'action et spécificité de ces antibiotiques.

Ces antibiotiques interagissent avec le site de décodage du ribosome et induisent un changement de conformation du site de décodage. Ce changement de conformation diminue la capacité du ribosome à distinguer un ARNt correct (appariement codon-anticodon parfait) d'un ARNt incorporé par erreur. Ainsi en présence de ces antibiotiques le ribosome va incorporer plus efficacement le mauvais ARNt. Cette diminution de la fidélité du ribosome va permettre une meilleure incorporation des ARNt au niveau des codons stop, et ainsi augmenter l'efficacité de translecture. Cependant il a été démontré indépendamment par deux équipes Américaines que l'efficacité de suppression de ces antibiotiques était fortement dépendante du codon stop et de son contexte nucléotidique (principalement le nucléotide suivant immédiatement le codon stop) (13, 14). Il est actuellement difficile d'expliquer pourquoi l'effet de ces antibiotiques est tellement dépendant du codon stop et de son contexte. Il est donc important de noter, que lorsqu'une cellule est traitée par un de ces antibiotiques, tous les codons stop ne vont pas être supprimés avec la même efficacité. Ceci permet à la cellule de continuer d'exprimer la plupart des ses gènes de manière tout à fait normale.

Dans les conditions normales d'expression des gènes le ribosome rencontre le codon stop à la fin de la séquence codante. Seulement ce n'est malheureusement pas toujours le cas et il arrive que la synthèse protéique s'arrête prématurément en raison de l'apparition d'un codon stop.