En 2001, l'humanité a pour la première fois décrypté son propre ADN. © Oleksandr, Fotolia
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Il y a 20 ans, l'Homme séquençait son génome pour la première fois

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[EN VIDÉO] Barbara McClintock, pionnière de la génétique  Pionnière de la génétique, l'Américaine Barbara McClintock a multiplié les découvertes entre la fin des années 1920 et les années 1950 : le rôle des chromosomes dans l’hérédité, le « crossing-over », les gènes sauteurs, la régulation des gènes, l'épigénétique... En avance sur leur temps, ses travaux ont été rejetés… puis tous confirmés. Récompensée in extremis par un Nobel en 1983, elle fut de son vivant pleinement reconnue comme une des plus grandes biologistes. Mais si tardivement... 

Il y a 20 ans, l'être humain découvrait pour la première fois la richesse et la complexité de son patrimoine génétique. Une entreprise longue qui a monopolisé des centaines de chercheurs pendant 15 ans, mais qui a changé la biologie et la médecine.

Le 15 février 2001, les toutes premières bribes du génome humain sont dévoilées dans le célèbre journal Nature. Cette publication changera à jamais l'histoire de la biologie et de la médecine. Pour la première fois, l'humanité peut poser un regard sur sa substantifique moelle, son ADN et ses gènes. Bien qu'imparfait, ce premier séquençage du génome humain a nécessité le travail de plusieurs centaines de chercheurs à travers le monde entier, tous réunis dans le même consortium : The Human Genome Project.

Le vingtième anniversaire de la parution de l'article dans Nature est l'occasion de revenir sur cette incroyable aventure scientifique, qui a commencé à la fin des années 1970. Plusieurs chercheurs mettent à l'épreuve leur technique de séquençage sur des organismes plus simples, avant d'oser s'attaquer aux 23 paires de chromosomes du génome humain.

The Human Genome Project

Tout commence au milieu des années 1980, trois scientifiques ont la même intuition. Sans se concerter, Renato Dulbecco, prix Nobel en 1975 pour la découverte des oncogènes, Robert Sinsheimer, de l'Université de Californie à Santa Cruz et Charles DeLisi plaident pour combler un manque important : le génome humain reste un abîme insondable. À l'époque, le séquençage génétique n'en est qu'à ses débuts. Les scientifiques se sont frottés au génome du phage X174 et ses 5.375 nucléotides en 1977, à celui du SV40 en 1978 qui possède 5.224 nucléotides. Au début des années 1980, les scientifiques voient plus grand en séquençant des génomes plus longs, notamment celui du phage λ en 1982 et ses 48.502 nucléotides. Du côté de l'être humain, l'ADN mitochondrial, et ses 16.569 nucléotides, est le premier à passer à la moulinette du séquençage. À l'issue de ce dernier 16 gènes sont identifiés.

Ces premiers travaux sont le terreau fertile pour un projet bien plus ambitieux qui prend forme en 1985. Créer une carte génétique exhaustive du génome humain. Le Human Genome Project naît en 1988 et, avec lui, la Human Genome Organisation (Hugo), chargé de coordonner les efforts des scientifiques répartis aux quatre coins du monde. Le projet se donne 15 ans pour étudier le génome humain, mais aussi celui d'autres organismes modèles importants en biologie et en médecine. C'est le National Institute of Health, et son premier directeur, Francis Crick, co-découvreur de la structure en double hélice de l'ADN, qui pilotera le projet.

En 1995, les scientifiques du Human Genome Project se réunissent aux Bermudes et prennent alors une décision qui va tout changer. Lorsque le séquençage sera achevé, il devrait être accessible à tous et gratuitement. Chaque séquence décryptée devra être partagée dans une base de données Internet, formant ainsi un trésor immatériel, le patrimoine génétique de l'humanité. C'est ainsi que trois ans avant l'échéance fixée, les premières séquences brutes paraissent dans la revue Nature en 2001. Que racontent-elles sur l'abîme insondable qu'était le génome humain à cette époque ?

Le laboratoire du WhiteHead Institute, impliqué dans le Human Genome Project, organisé pour « industrialiser » les étapes du séquençage, de la purification de l'ADN à son décryptage. © Nature

Le brouillon du génome humain

La première cartographie grossière du génome humain est en réalité composée du patrimoine génétique de plusieurs donneurs anonymes. Chaque donneur a donné son consentement avant que les scientifiques ne prélèvent entre cinq et dix échantillons d'ADN. 

Pour mettre en forme cette carte génétique, il a d'abord fallu couper l'ADN en mille morceaux. Les fragments d'ADN, qui faisaient entre 100 et 200 kilopaires de bases en moyenne, ont été insérés dans des chromosomes bactériens artificiels (BAC), constituant ainsi une vaste librairie. Un peu comme si on séparait et stockait chaque feuille d'un livre séparément. Pour reconstituer l'ouvrage, les BAC ont été séquencés individuellement, comme si on lisait chaque page du livre, avant de les assembler à nouveau pour reconstituer l'histoire entière. La carte génétique ainsi obtenue comprend 4,26 gigabases, soit 4,26.10lettres A,T,C ou G qui se suivent, on n'avait jamais décrypté un génome si long ! 

Bien que ce ne soit là qu'un brouillon du génome humain, il a permis d'identifier des points clés de notre patrimoine génétique :

  • il contient entre 30.000 et 40.000 gènes, un chiffre toujours sujet à débat aujourd'hui mais qui semble plus proche des 20.000 ;
  • à peu près la moitié du génome humain est composé de gènes dérivés d'éléments transposables ;
  • certains de nos gènes sont hérités d'un transfert horizontal de gène avec des bactéries.

Deux ans de travail ont été nécessaires pour peaufiner le génome humain, les séquences finales ont été finalement publiées dans Nature en octobre 2004. Depuis, les connaissances sur nos gènes, leurs implications dans des maladies et leur fonctionnement ne cessent de s'étoffer. Actuellement, c'est la cartographie réalisée par le Genome Reference Consoritum en 2019, basée sur le travail du Human Genome Project, qui est considérée comme la référence.

Aujourd'hui, l'intelligence artificielle repousse notre utilisation de la génétique humaine puisque des ordinateurs sont capables de créer de toutes pièces des génomes humains qui ne correspondent au patrimoine génétique d'aucun être humain vivant

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