Celui qu'on appelle souvent notre « deuxième cerveau », par abus de langage, nous réserve encore bien des surprises. Au menu d'aujourd'hui, la découverte de l'action indépendante du système nerveux intestinal sur notre glycémie.

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La découverte n'est pas surprenante pour les spécialistes du domaine : ils s'en doutaient. Mais en science, se douter de quelque chose, autrement dit, en avoir l'intuition grâce à des preuves indirectes ou des raisonnements mécanistes, ce n'est pas suffisant. L'expérience dont nous allons vous parler aujourd'hui apporte la preuve formelle que, chez le modèle animal, notre système nerveux entérique possède la capacité de réguler notre glycémieglycémie (une fonction vitale de l'organisme) sans faire intervenir notre système nerveux centralsystème nerveux central

Quelques rappels sur notre système nerveux entérique

L'intestin possède son propre système nerveux. Pour cette raison, on parle souvent de lui comme étant notre « deuxième cerveau ». Si cette appellation n'a rien de scientifique, c'est-à-dire qu'elle ne réfère à aucun concept ou outil sérieux dans le travail des chercheurs, elle est une manière de laisser appréhender des connaissances complexes au grand public. 

Le système nerveux entériqueentérique possède énormément de neuronesneurones (autant que votre moelle épinièremoelle épinière) et sert plusieurs fonctions telles que la fonction motrice (faire bouger nos muscles intestinaux), la fonction immunitaire (nous défendre contre des pathogènespathogènes) et une fonction hormonale (informer le système nerveux central de divers paramètres). L'expérience dont nous allons parler démontre que le système nerveux entérique innerve aussi des organes vitaux et participe de la régulation de la glycémie et de l'insulinémie indépendamment de notre système nerveux central.

Notre intestin possède son propre système nerveux, c'est pourquoi on le surnomme notre « deuxième cerveau ». © peshkova, Fotolia
Notre intestin possède son propre système nerveux, c'est pourquoi on le surnomme notre « deuxième cerveau ». © peshkova, Fotolia

La découverte scientifique

On savait que la composition de notre microbiotemicrobiote était corrélée (c'est-à-dire, statistiquement reliée) à des variations de notre glycémie. Mais une corrélation n'est pas une causalité. Même si l'on se doutait bien qu'un lien causal existait, il faut le mettre en évidence, auquel cas le lien statistique peut être dû à des facteurs de confusion. Cette expérience apporte la preuve qu'il existe au moins un mécanisme causal qui dépend du microbiote à des fins de régulation du glucoseglucose et de l'insulineinsuline. Parlons donc de cette découverte publiée dans la revue Science.

Les chercheurs ont mis en place une méthodologie appelée « RiboTag » permettant de récolter l'ensemble des ARNARN messagers en cours de traduction (le transcriptometranscriptome) produit par différentes parties de l'intestin de souris et de les séquencer. Comment font-ils ? Ils créent des souris transgéniquestransgéniques exprimant une petite séquence protéique (un tag) destinée à s'exprimer spécifiquement dans la partie de l'ARN messager qui va subir la traduction (l'exonexon). Les outils du génie génétiquegénie génétique leur permettent de rendre ce tag spécifique à certaines cellules (les neurones dans cette expérience). Les cellules vont se mettre à exprimer le tag. Il suffit ensuite d'un anticorpsanticorps spécifique du tag pour isoler et concentrer (on fait ce qu'on appelle une immunoprécipitation) les ARN messagers en cours de traduction. On peut alors les séquencer et connaître le transcriptome des cellules étudiées.

Ils ont comparé, pour leur étude, des souris avec ou sans microbiote. Première chose intéressante : moins le microbiote est riche (en espècesespèces) plus le transcriptome diffère, notamment dans les régions de l'iléoniléon et du côloncôlon. Le microbiote, cet organe à part entière, engendre l'expression de métabolitesmétabolites divers et variés dont des neuropeptides, comme celui qui a retenu l'attention des chercheurs : le neuropeptide CART+ (pour Cocaine and amphetamine regulated transcript).

CART est un neuropeptide particulièrement bien connu des personnes qui travaillent dans la recherche fondamentale pour comprendre les déterminants de la prise alimentaire. Il est aussi exprimé dans l'hypothalamushypothalamus, participe à des fonctions de régulation du poids corporel et à celle de la récompense pour ne citer que ces deux paramètres. 

La présence de ce peptidepeptide a intrigué les investigateurs. Ils voulaient connaître sa provenance et sa ligne d'arrivée. Pour ce faire, ils ont utilisé un virus modifié pour infecter uniquement les neurones sécréteurs de CART et exprimer une protéineprotéine fluorescente lorsque l'infection est effective. Les expérimentateurs se servent là d'une propriété intrinsèque aux virusvirus : ils infectent les neurones de façon rétrograde (c'est-à-dire, en retournant à leur point de départ). Grâce à cela, ils ont pu observer que les neurones CART partaient de l'intestin pour aller vers les viscères (on dit qu'ils sont « viscérofugeaux ») et qu'ils innervaient spécifiquement le ganglionganglion mésentérique supérieur, qui est relié au pancréaspancréas et au foiefoie via le système nerveux sympathiquesystème nerveux sympathique.

Le système nerveux entérique régule la glycémie indépendamment du système nerveux central. © Kateryna Kon, Adode Stock
Le système nerveux entérique régule la glycémie indépendamment du système nerveux central. © Kateryna Kon, Adode Stock

Après avoir résolu l'énigme du labyrinthe neuronal, on se demande à quoi peuvent bien servir ces neurones. Quelles sont leurs fonctions ? On procède alors à des expériences où l'on va activer puis désactiver les cellules productrices de CART et observer ce qu'il se passe. Pour ce faire, les chercheurs ont inséré un récepteur modifié dans les neurones CART qui ne peut être activé qu'avec la présence d'un ligandligand synthétique (une moléculemolécule de synthèse qui permet d'activer le récepteur modifié, ici la Clozapine-N-oxyde). Alors que se passe-t-il lorsqu'on active et désactive les neurones CART ?

Lorsqu'ils sont actifs, on observe une diminution de la prise alimentaire chez la souris, couplée à une augmentation de la glycémie et une diminution de l'insulinémie. En désactivant spécifiquement les neurones CART, on assiste à des réactions opposées : diminution de la glycémie, augmentation de l'insulinémie. Cette désactivation vient aussi interférer avec le fonctionnement « normal » de la néoglucogenèse (la voie métabolique qui permet de créer du glucose à partir d'autres substratssubstrats). En effet, la production de glucose hépatique à partir du pyruvatepyruvate s'en trouve réduite. On a donc ici la preuve que ces neurones ont une fonction glucorégulatrice, ce qui n'est pas étonnant au vu des organes qu'ils innervent (le foie et le pancréas qui sont les deux acteurs majeurs de la régulation de la glycémie).

Pour résumer simplement et conclure sur cette découverte : grâce à cette expérience, on sait désormais que le microbiote induit une sécrétionsécrétion plus ou moins importante (selon sa composition) d'une famille de neuropeptides (CART) par certains neurones du système nerveux entérique, qui innervent indirectement le foie et le pancréas, résultant en une fonction glucorégulatrice (une fonction vitale de l'organisme) sans l'intervention du système nerveux central.

Les questions que cela pose

Comme souvent en science, une découverte n'est pas une fin en soi. Au contraire, elle est généralement génératrice de questions supplémentaires. Que se passe-t-il entre le microbiote et la sécrétion des peptides ? Par quels mécanismes la glycémie est-elle régulée par ces neurones ? Quelles sont les spécificités de la composition du microbiote qui induisent la sécrétion de ces neuropeptides ? Sont-elles similaires chez tous les individus ? Diffèrent-elles selon l'environnement ? Serait-il possible d'imaginer un traitement via l'alimentation ou via un traitement médicamenteux pour optimiser la sécrétion de ces peptides et combattre des maladies telles que le diabètediabète ou l'obésitéobésité ? Cela sera-t-il suffisant pour venir à bout de ces maladies complexes, systémiques, aux multiples mécanismes ? Est-ce le seul mécanisme intestinal permettant cette glucorégulation ? 

Une découverte induit généralement plus de questions que de réponses. © Tierney, Adobe Stock
Une découverte induit généralement plus de questions que de réponses. © Tierney, Adobe Stock

Vous l'aurez compris, les interrogations ne manquent pas. Les découvertes nous font généralement mieux mesurer l'étendue de notre ignorance que celle de notre connaissance. Rappelons que cette expérience émane de la recherche fondamentale. Il y a là aussi de vraies questions politiques et économiques qui se posent quant à notre rapport à la connaissance. Nous pensons au fait que la plupart des recherches ne sont financées que si elles ont un projet bien établi et une rentabilité économique prévisible. Pourtant, pour prendre un exemple des plus éculés, si on se souvient des conséquences de la théorie de la relativité d'Albert EinsteinEinstein, on peut en conclure ceci : les prévisions humaines biaisées ne sont pas des bons indicateurs de ce que va entraîner comme changement profond et retombée sociale et économique, une théorie ou une découverte fondamentale. C'est un changement de paradigme qu'il faut opérer dans la façon dont se pratique la recherche aujourd'hui. Comme son nom l'indique, la recherche fondamentale est... fondamentale.

Note : Cet article a été rendu possible grâce à l'aide précieuse de Filipe De Vadder, qui n'est pas auteur de l'étude vulgarisée, mais chercheur en physiologie intestinale.