La thérapie génique est encourageante pour combattre l'hémophilie. Cette dernière touche très majoritairement des hommes puisqu'il s'agit d'une mutation au niveau du chromosome sexuel X. Dans les formes mineures, quand les patients ont le facteur de coagulation présent entre 5 et 30 % de la normale, les risques sont faibles, mais dans les formes sévères (moins de 1 % d'activité par rapport à la norme), des hémorragies se forment spontanément et il devient difficile de les stopper. © Alexandr Mitiuc, Fotolia

Santé

Hémophilie : un espoir avec la thérapie génique

ActualitéClassé sous :médecine , génétique , hémophilie

Une thérapie génique expérimentale menée sur dix patients souffrant d'hémophilie B a donné des résultats encourageants. Le protocole a consisté à injecter un gène codant pour un facteur de coagulation à l'aide d'un vecteur viral.

L'hémophilie est une maladie héréditaire liée au chromosome X, qui touche donc essentiellement des garçons. Elle entraîne des hémorragies spontanées et des saignements anormaux après des blessures mineures. L'hémophilie B est due à une mutation qui empêche l'activité normale du facteur de coagulation IX. Le traitement habituel consiste à injecter au patient des facteurs de substitution, soit lors d'une hémorragie, soit en prévention.

Depuis plusieurs années, des chercheurs tentent de proposer une thérapie génique qui permettrait aux patients de produire leurs propres facteurs de coagulation. Ici, les scientifiques ont utilisé un gène codant pour un facteur de coagulation particulièrement efficace appelé Factor IX-Padua (FIX-Padua), découvert dans une famille italienne en 2009. Le gène du FIX-Padua a été inséré dans un vecteur viral adéno-associé (AAV) avec un promoteur spécifique du foie pour exprimer le gène dans cet organe.

Moins d'hémorragies après injection du gène

Les premiers résultats de cet essai clinique paraissent dans la revue New England Journal of Medicine. Au départ, les participants avaient au maximum 2 % de l'activité normale du facteur IX. Après injection du gène, ils ont pu produire le facteur de coagulation et obtenir une moyenne d'environ 33 % de l'activité normale. La plupart des patients pouvaient même arrêter leur traitement, à savoir les perfusions de facteur de coagulation en intraveineuse. Neuf patients sur dix n'ont pas eu de saignements anormaux. Deux patients ont eu une élévation des enzymes hépatiques qui a été traitée avec de la prednisone.

L'essai clinique réalisé par une équipe de l'hôpital pour enfants de Philadelphie (Pennsylvanie, États-Unis) a été financé par la société Spark Therapeutics de Philadelphie.

Pour en savoir plus

La thérapie génique s’attaque à l’hémophilie avec succès

Article de Janlou Chaput paru le 12 décembre 2011

Pour la première fois, un essai de thérapie génique dirigé contre l'hémophilie laisse entrevoir un espoir de rémission. Grâce à un nouveau virus vecteur, utilisé par des chercheurs anglais, de bons résultats viennent d'être rapportés chez l'Homme. De plus, la méthode pourrait être adaptée à d'autres pathologies.

Quand la paroi d'un vaisseau est endommagée, l'organisme réagit instantanément pour limiter la perte de sang grâce au phénomène de la coagulation sanguine. Elle fait intervenir une multitude d'acteurs (plaquettes, fibrinogène, prothrombine, calcium...) qui dans une cascade de réactions aboutissent à la formation d'un caillot, stoppant l'hémorragie. Il suffit qu'un seul de ces intervenants soit absent ou présent en trop faible quantité pour conduire à des troubles de la coagulation sanguine, et donc augmenter les risques d'hémorragie.

C'est ce qui se produit chez les personnes atteintes d'hémophilie, trouble existant sous plusieurs formes selon le facteur de coagulation affecté. Dans la majorité des cas, il s'agit de mutations portant sur le chromosome X, les hommes sont donc très majoritairement affectés. La forme A est la plus fréquente et concerne un homme sur 5.000 naissances, quand la forme B se retrouve chez un homme sur 30.000. L'hémophilie C est encore plus rare, avec un cas pour 100.000 mais n'est pas liée au sexe. Il existe également d'autres versions encore plus rares. 

À l'heure actuelle, les patients sont traités par injections régulières (2 à 3 fois par semaine) de la protéine qui leur fait défaut. La thérapie génique a tenté de venir à la rescousse des hémophiles mais jusque-là, elle avait toujours connu l'échec. La piste suivie par une équipe de chercheurs de l'University College de Londres pourrait cependant susciter un nouvel espoir.

AAV8 fait renaître le facteur IX chez des hémophiles

Parus dans le New England Journal of Medicine et commentés lors de la 53e réunion annuelle de l'American Society of Hematology, ces travaux de recherche ont mis au jour le moyen de faire remonter les taux de facteur IX chez 6 personnes atteintes d'hémophilie B par l'insertion d'un gène. Cette hémophilie se caractérise par une mutation du gène F9 porté par le chromosome X et codant donc pour le facteur IX, une protéine du sang qui joue le rôle d'intermédiaire indispensable à la coagulation en permettant la synthèse d'une enzyme : la thromboplastine.

Les adénovirus, ici observés au microscope électronique à transmission, sont des virus à ADN qui peuvent être utilisés comme vecteurs de transfert de gènes. Ici, c'est le virus adénoassocié AAV8, infectant les cellules hépatiques sans dommage, qui a été utilisé. © Center for Disease Control and Prevention, Wikipédia, DP

Les 6 cobayes humains ont reçu l'injection en une fois d'un adénovirus (AAV8 pour adeno-associated virus 8) qu'on avait équipé d'une version efficace du gène F9. Ce virus cible les cellules hépatiques mais est connu pour ne pas induire de maladie chez l'Homme. Ceci explique donc pourquoi aucun des patients n'a dû subir un traitement immunosuppresseur. Les patients étaient classés en trois groupes de deux : le premier groupe a reçu une faible dose, le deuxième une dose intermédiaire tandis que le troisième a subi des injections à haute dose.

De multiples applications en perspective

Toutes ces personnes, dont le facteur IX était retrouvé à moins de 1 % du niveau normal, ont vu ses concentrations atteindre 2 à 12 %, un taux retrouvé chez l'un des individus hautement dosé. Ces changements, même modestes, ont une incidence heureuse sur le confort des patients. Ainsi, ils sont passés d'une hémophilie sévère à une hémophilie modérée, voire mineure pour les sujets les plus efficacement traités. Quatre de ces cobayes ne reçoivent plus d'injections de protéines et les saignements spontanés n'ont pas repris. Certains ont même pris part à un marathon et effectué des activités qui leur étaient auparavant interdites, démontrant bien l'ampleur du pas qui vient d'être franchi.

Le premier auteur de l'étude, Amit Nathwani, y voit de grandes raisons d'espérer. « D'une part, cette thérapie pourrait changer la vie des patients atteints d'hémophilie B, mais c'est aussi une étape importante pour la thérapie génique. Elle pourrait ouvrir des pistes pour le traitement de l'hémophilie A, de troubles hépatiques et de maladies chroniques comme la mucoviscidose. » Les futures applications pourraient donc être très nombreuses !

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