L'immunité est-elle la cause de la meilleure résistance des femmes contre le coronavirus ? © Strelciuc, Adobe Stock
Santé

Le secret des femmes moins touchées par la Covid-19 réside-t-il dans l'immunité ?

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Une nouvelle étude, parue de façon précoce dans Nature, détaille les différences immunitaires entre les hommes et les femmes atteints d'une forme modérée de la Covid-19. Cette dernière apporte des éléments supplémentaires pour aider à comprendre pourquoi les femmes semblent moins touchées par les formes sévères du coronavirus.

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Depuis le début de l'épidémie de la Covid-19, il y a beaucoup plus d'hommes que de femmes qui se rendent à l'hôpital pour être soignés. Ils sont aussi plus nombreux à en mourir. La communauté scientifique essaie de comprendre pourquoi les femmes semblent mieux armées contre cette infection virale. Parmi les hypothèses étudiées, il y a le mode de vie, l'état de santé mais aussi l'immunité.

Du côté de l'immunité, une nouvelle étude, acceptée pour une publication dans Nature dont le manuscrit est disponible de façon anticipée, compare la charge virale, le titre d'anticorps spécifiques ainsi que les cytokines et les cellules immunitaires de l'infection entre femmes et hommes. Malgré une cohorte de malades trop modeste (17 hommes et 22 femmes) pour en tirer des conclusions générales, voyons s'il existe des différences significatives.

La communauté scientifique cherche à comprendre pourquoi les hommes et les femmes ne semblent pas égaux face à la maladie Covid-19. © DC Studio, Adobe Stock

Des cytokines pro-inflammatoires plutôt masculines

Tout d'abord, le groupe des malades - constitué de 17 hommes et 22 femmes - a eu une forme modérée de la maladie et n'a pas reçu de médicaments immunomodulateurs. Le groupe contrôle est composé du personnel de santé non infecté de l'hôpital de Yale-New Haven. Les scientifiques ont d'abord comparé la charge virale déterminée par RT-PCR suite à un écouvillon nasopharyngé. Il n'y a aucune différence significative entre les hommes et les femmes de ce point de vue-là. C'est aussi le cas pour les titres en IgG et IgM anti-SARS-CoV-2.

Les différences entre hommes et femmes apparaissent quand on s'intéresse à l'immunité cellulaire. Les chercheurs ont analysé 71 cytokines différentes dans le plasma des patients. Évidemment, le taux basal des cytokines est plus élevé que dans le groupe contrôle. Pour la plupart des cytokines, il n'y a aucune différence entre les hommes et les femmes, mais certaines font exception.

Il apparaît que les hommes produisent significativement plus d'IL-18 et d'IL-8 que les femmes. L'interleukine 18 est une cytokine pro-inflammatoire qui promeut l'activation des lymphocytes T CD4+. De son côté, l'interleukine 8 est sécrétée par les cellules épithéliales lorsqu'un micro-organisme pathogène est détecté. Ces deux cytokines sont présentes au début de l'infection. Mais il y en a une autre qui est plus présente chez les hommes que les femmes mais qui apparaît au fil de l'évolution de la maladie. CCL5 est une chimiokine, sécrétée par les cellules épithéliales, dont le rôle est d'attirer les cellules de l'immunité sur le lieu de l'inflammation.

Plus de lymphocytes activés chez les femmes

Du côté des cellules immunitaires, il existe aussi des différences. Les monocytes sont des cellules sanguines qui peuvent se différencier en macrophage ou en cellule dendritique selon leur environnement cytokinique. Les hommes ont un taux plus élevé d'un type non conventionnel de monocyte, les monocytes CD14lo CD16+ par rapport aux femmes. Ils seraient impliqués dans la réponse immunitaire antivirale parmi d’autres fonctions. Les femmes, elles, expriment plus de monocytes classiques CD14+ CD16+. Cette sous-population favorise la présentation de l’antigène et est considérée comme pro-inflammatoire.

Une autre population cellulaire est indispensable à la réponse immunitaire, les lymphocytes T. Les femmes ont des taux significativement plus élevés de lymphocytes T CD38+, HLA-DR+ et de lymphocytes T CD8 actifs. Le cluster de différenciation CD38 est exprimé à la surface des cellules lorsque la cellule a pratiquement terminé sa différenciation en cellule active. Les populations de lymphocytes T semblent donc plus actives chez les femmes que les hommes.

Dans l'étude, les hommes qui ont vu leur état empirer avaient une population de lymphocytes T actifs particulièrement faible. Un phénomène différent semble avoir lieu pour les femmes. Celles pour lesquelles les symptômes ont empiré ont des taux de cytokine de l'immunité innée (CCL5, IL-15) beaucoup plus important que les hommes alors que les lymphocytes T8 n'ont pas bougé.

Les auteurs suggèrent qu'une prise en charge différenciée en fonction des sexes concerne la prise en charge et les stratégies thérapeutiques dans le cas de la Covid-19. Une thérapie qui diminuerait l'immunité innée chez les femmes semble plus pertinente alors que les hommes profiteraient plus d'une solution pour augmenter l'activation de leurs lymphocytes T. Ces éléments s'ajoutent à toutes les autres observations déjà faites qui tentent d'expliquer pourquoi les hommes sont plus sensibles à la Covid-19 que les femmes. Une question qui n'a pas encore de réponse claire.

Pour en savoir plus

Coronavirus : les femmes sont-elles mieux protégées que les hommes ?

Article publié le 28 mars 2020 par Céline Deluzarche

Dans la plupart des pays, les femmes sont davantage touchées que les hommes par le Covid-19 et sont pourtant moins nombreuses à en mourir. Une différence qu'ont du mal à expliquer les scientifiques : les femmes bénéficient-elles d'une meilleure immunité ou s'agit-il d'un biais purement statistique ?

En Espagne, le virus du Covid-19 a tué deux fois plus d'hommes que de femmes, pour un taux d'infection à peu près similaire, rapporte le quotidien El Paìs. En Italie, les hommes représentent 59 % des cas de Covid-19 et 71 % des décès, d'après des chiffres publiés par le BMJ, soit un ratio de mortalité de 1,66 en faveur des femmes. Et la tendance est la même dans la plupart des pays : en Corée du Sud, les hommes représentent à peine 38 % des cas confirmés mais 54 % des décès, soit un ratio de 1,89. Le chiffre est de 1,98 pour la Chine et 1,55 pour la France, où 58 % des morts du Covid-19 sont des hommes. Au total, les hommes auraient 50 % de chance de plus de mourir que les femmes du coronavirus, d'après une analyse du Global Health 50/50 pour CNN menée dans 20 pays.

Nombre de cas et de morts (pourcentage d’hommes) du Covid-19. © Céline Deluzarche pour Futura, d’après Global Health 50/50.

Les femmes ont une réponse immunitaire plus forte face aux infections

Cette inégalité n'est pas entièrement une surprise. « C'est une tendance que nous avons constatée dans de nombreuses infections virales des voies respiratoires : l'évolution tend à être plus grave chez les patients de sexe masculin », indique Sabra Klein, de l'école Bloomberg de l'université Johns Hopkins, dans le New York Times. De manière générale, les femmes semblent avoir une réponse immunitaire plus forte aux infections, montrent plusieurs études, qui avancent des causes à la fois génétiques et hormonales. Le chromosome X, qui contient de nombreux gènes relatifs à l'immunité, est par exemple présent en deux exemplaires chez la femme contre un seul chez l'homme, note une étude publiée dans la revue BMC. Dans des expériences sur les souris, des chercheurs ont établi que les œstrogènes ont un rôle protecteur contre les coronavirus SARS-CoV-1 et MERS-CoV, en réduisant la réponse inflammatoire. D'autres chercheurs suggèrent la piste évolutionniste (voir ci-dessous) : les femmes seraient plus « intéressantes » en tant qu'hôtes pour les agents infectieux car elles peuvent les transmettre pendant la grossesse, la naissance et l'allaitement. Du coup, le virus s'adapterait pour être moins virulent.

Les hommes ont un mode de vie moins sain

Mais pour d'autres spécialistes, la différence hommes-femmes repose davantage sur des biais statistiques que sur une base biologique. « Le taux de mortalité [du Covid-19] est étroitement lié aux comorbidités comme l'hypertension, le diabète ou les maladies cardiorespiratoires, qui affectent davantage les hommes », rapporte ainsi le directeur chargé de la coordination des alertes sanitaires auprès de ministère de la Santé espagnol, dans El Paìs. Selon le Centre chinois de contrôle et de prévention des maladies (CCDC), le taux de létalité au Covid-19 des patients diabétiques est ainsi de 7,3 %, contre 0,9 % pour les patients sans comorbidité.

Les hommes sont aussi plus nombreux à fumer que les femmes. Or, la cigarette accroît à la fois le risque de contamination (en portant la cigarette à la bouche avec ses doigts) et la mortalité (en réduisant la capacité pulmonaire). D'autres facteurs comportementaux peuvent également jouer un rôle : les hommes ont ainsi moins tendance à se laver les mains après être allés aux toilettes, indiquent plusieurs études. On sait aussi que les femmes sont plus attentives à leur santé et consultent plus tôt en cas de problème, ce qui augmente leurs chances de survie.

L'explication statistique n'est toutefois pas entièrement convaincante. Étant donné la surreprésentation des femmes parmi les personnes âgées, les plus à risque, on devrait par exemple voir plus de décès chez le sexe féminin. Ce débat rejoint celui sur l'écart de longévité homme-femme : d'abord justifié par des causes sociologiques, des preuves de différences biologiques sont venues ces dernières années semer le doute.


Virus : les hommes vraiment plus malades que les femmes

Article de Marie-Céline Ray publié le 15/12/2016

Des chercheurs suggèrent que les virus ont évolué de façon à toucher les hommes plus sévèrement que les femmes. Elles seraient épargnées car elles transmettent plus souvent des virus, lors d'une grossesse ou de l'allaitement.

Les hommes font-ils de la comédie quand ils sont malades ? D'après un article paru dans Nature Communications, de nombreuses infections causent effectivement des symptômes plus sévères chez les hommes que les femmes. Ainsi, les hommes risquent plus de mourir de la tuberculose que les femmes et les hommes infectés par le virus Epstein-Barr (celui de la mononucléose) développent deux fois plus souvent le lymphome de Hodgkin.

L'hypothèse souvent avancée pour expliquer ce phénomène est que les femmes auraient un système immunitaire plus puissant, grâce à leurs hormones sexuelles qui jouent un rôle dans l'immunité. Mais deux chercheurs de l'université de Londres avancent une nouvelle explication : les femmes sont plus intéressantes en tant qu'hôtes pour les agents infectieux car elles peuvent passer les infections pendant la grossesse, la naissance et l'allaitement. Il y aurait donc une pression évolutive qui favorise les virus plus virulents chez les hommes que les femmes.

Les virus s’adaptent pour être moins virulents chez les femmes

Dans cet article, les chercheurs se sont intéressé au cas du virus HTLV-1 qui peut conduire à une leucémie mortelle. Au Japon, les hommes infectés par HTLV-1 risquent 2 à 3,5 fois plus que les femmes de développer cette leucémie et d'en mourir, alors qu'aux Caraïbes, les deux sexes sont autant atteints. Les chercheurs ont utilisé un modèle mathématique pour montrer que la sélection naturelle semble favoriser les virus qui rendent les femmes moins malades. Dans le cas de HTLV-1, la différence entre le Japon et les Caraïbes serait due au fait que les femmes allaitent leur bébé plus souvent et plus longtemps au Japon.

Mais comment le virus détecte-t-il si l'hôte est de sexe masculin ou féminin ? Peut-être par l'environnement hormonal. Aussi, Vincent Jansen, un des deux auteurs de l'article, suggère une nouvelle piste thérapeutique dans New Scientist : faire croire au virus qu'il est chez une femme et non un homme.


Grippe : les femmes mieux protégées que les hommes face aux virus

Article de Marie-Céline Jacquier, paru le 15/01/2016

Les œstrogènes ont des effets antiviraux protecteurs contre un virus de la grippe, le virus influenza de type A. Ces hormones féminines, ainsi que d'autres molécules se liant aux mêmes récepteurs, limitent la réplication du virus dans des cellules nasales des femmes mais pas des hommes.

Au cours d'une infection grippale, le virus entre dans les cellules épithéliales respiratoires, où il se réplique. Lorsqu'ils sont libérés par les cellules infectées, les virus peuvent se répandre dans l'organisme. Plus un virus se réplique, plus l'infection est sévère. Chez les femmes, la sévérité de la grippe et d'autres maladies respiratoires varie au cours de la vie et pendant la grossesse, ce qui suggère un rôle des hormones sexuelles comme les œstrogènes.

Pour savoir comment les œstrogènes affectent la réplication du virus de la grippe, des chercheurs de la Johns Hopkins University ont utilisé des cellules épithéliales nasales provenant d'hommes et de femmes adultes. Ces cultures cellulaires ont été exposées à l'œstradiol et à d'autres molécules qui peuvent se lier au récepteur des œstrogènes : le bisphénol A (un perturbateur endocrinien) et des modulateurs sélectifs du récepteur des œstrogènes (SERM). Les cellules ont été infectées avec le virus influenza de type A. Les résultats paraissent dans American Journal of Physiology – Lung Cellular ans Molecular Physiology.

Les chercheurs ont observé que les œstrogènes, le raloxifène (SERM) et le bisphénol A réduisaient la réplication du virus de la grippe dans des cellules nasales de femmes mais pas d'hommes : l'œstradiol et les molécules testées avaient donc des effets antiviraux contre l'infection par le virus influenza de type A. L'effet était spécifique du sexe. D'après Sabra Klein, auteur de cette étude, « d'autres études ont montré que les œstrogènes ont des propriétés antivirales contre le VIH, le virus Ebola et le virus de l'hépatite ».

Les œstrogènes contrôlent le fonctionnement cellulaire de différents types de cellules en se liant à des récepteurs des œstrogènes, comme ERα et ERβ. Ces deux récepteurs sont tous les deux présents dans les voies respiratoires inférieures et supérieures et ils sont nécessaires au développement et au fonctionnement du poumon. Ici, les scientifiques ont constaté que l'effet antiviral nécessitait le récepteur bêta des œstrogènes.

Début janvier 2016, le seuil épidémique de la grippe n’était pas atteint. © Réseau Sentinelles

Les œstrogènes, une protection contre les maladies respiratoires

Cependant les femmes sont-elles vraiment mieux protégées que les hommes vis-à-vis de la grippe ? Ce n'est pas si simple, car les concentrations d'œstrogènes peuvent varier : « Parce que les niveaux d'œstrogène sont cycliques chez les femmes préménopausées, il peut être difficile de voir cet effet protecteur dans la population générale ».

Certaines femmes, comme celles qui suivent une thérapie hormonale, pourraient être mieux protégées pendant les épidémies de grippe saisonnière. « Nous voyons un potentiel clinique dans la découverte que les œstrogènes thérapeutiques utilisés pour traiter l'infertilité et la ménopause peuvent également protéger contre la grippe. »

Ainsi, les maladies respiratoires comme l'asthme et la grippe peuvent finalement être plus sévères chez les femmes que les hommes, mais cela dépend de l'âge et du statut hormonal des femmes. Chez la souris, les jeunes souris femelles ont une infection plus sévère avec le virus de la grippe A, par rapport aux mâles ; cette sévérité serait liée à la réponse inflammatoire dans les poumons. Une exposition continue à l'œstradiol, mais non cyclique, chez des souris femelles prolonge leur survie lors d'une infection avec le virus de la grippe A.

De même, chez les femmes, il existe une forme d'asthme prémenstruel et des contraceptifs oraux contenant de l'œstradiol peuvent réduire l'inflammation allergique dans les voies respiratoires. De manière générale, un maintien des concentrations d'œstradiol est associé à une amélioration des maladies respiratoires comme l'asthme.

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