Unerforschte Regionen des menschlichen Genoms endlich aufgedeckt

Den Wissenschaftlern entgeht keine Basis der DNA des Homo sapiens mehr! Dank der Fortschritte bei den Sequenzierungstechniken hat das Telomere-to-Telomere-Konsortium die letzten 8 % des menschlichen Genoms entschlüsselt, die bislang unbekannt waren. Eine 20-jährige Forschungsarbeit, die in sechs Veröffentlichungen zusammengefasst wurde, die in „Science“ veröffentlicht wurden.

Es dauerte 20 Jahre, um die noch unerforschten 8 % des menschlichen Genoms zu bewältigen, was der Zeit entspricht, die für die Sequenzierung der ersten 92 % benötigt wurde. Diese Mammutaufgabe mobilisierte unter dem Telomere-to-Telomere-Konsortium (T2T) weltweit rund 100 Forscher und wurde nun in nicht weniger als sechs verschiedenen wissenschaftlichen Publikationen veröffentlicht, die alle am 1. April 2022 in „Science“ in einer Sonderausgabe zu diesem Thema erschienen sind.

Warum waren diese letzten acht Prozent so schwer zu sequenzieren?

Weil sie sich in Chromosomenregionen befinden, die für ihre besondere Struktur bekannt sind. Die Telomere, der Bereich ganz am Ende der Chromosomenarme und das Zentromer, in der Mitte, bestehen aus langen, sich wiederholenden Sequenzen. Wie der Name schon sagt, sind dies die Bereiche der DNA, in denen eine Base (A, T, C oder G) oder eine kurze Folge von Basen viele Male wiederholt wird. Frühere Sequenzierungstechniken konnten mit diesen sehr langen DNA-Stücken, auch Reads genannt, nicht umgehen. Um die DNA zu sequenzieren, muss man sie zunächst in kleine Stücke schneiden, dann die Sequenz ablesen und jedes DNA-Stück wie ein Puzzle an der richtigen Stelle im Genom platzieren. Das Human Genome Project veröffentlichte 2001 die allererste Sequenzierung des menschlichen Genoms, aber einige Puzzleteile ließen sich nicht an die richtige Stelle setzen.

Das T2T hat nicht die DNA eines Menschen durch die Mühle gedreht, womöglich eines Freiwilligen, der sein Erbgut als Referenz akzeptiert hätte, sondern die einer kultivierten menschlichen Zelle; einer Hydatidenmole eben. Eine Blasenmole ist eine Befruchtungsanomalie: Eine Eizelle ohne genetisches Material wird von einem Spermium befruchtet. Die daraus entstehende Zelle trägt zwei identische Paare jedes Chromosoms (46 XX in 76 % der Fälle und 46 XY in 25 % der Fälle). Trotz dieses etwas seltsamen Ursprungs gibt es keine Hinweise darauf, dass sich das Genom einer Blasenmole von dem anderer Zellen unterscheidet, sagt Megan Dennis, eine Wissenschaftlerin der Universität von Kalifornien und Mitglied des T2T.

Die letzten Teile des Puzzles

Dank der Fortschritte in der Technologie konnten die 3.054.815.472 Basenpaare der chromosomalen DNA und die zusätzlichen 16.569 Basenpaare der mitochondrialen DNA vollständig gelesen werden. Die Wissenschaftler des T2T verwendeten die Oxford Nanopore Technologies, einen Sequenzer, der die zu lesenden DNA-Stücke durch eine Membran führt, die mit winzigen Poren durchlöchert ist, die an ihrer engsten Stelle nur 1,5 Nanometer Durchmesser haben. So konnten sie DNA-Reads, die über 100.000 Basenpaare lang sind, mit sehr hoher Genauigkeit lesen und damit auch die langen, sich wiederholenden Sequenzen abdecken, die bisher Probleme bereitet hatten. Die Sequenzierungsdaten wurden von Pacific Biosciences erstellt, die über eine spezielle Sequenzierungsplattform für lange Sequenzen verfügen. So konnten die Wissenschaftler die letzten Teile in dem großen genetischen Puzzle platzieren, das sie gerade zusammensetzten.

Dank dessen ist das menschliche Genom um fast 200 Millionen Basenpaare reicher, 90 % davon befinden sich in den Centromeren, aus denen die Wissenschaftler 99 neue, potenziell codierende Gene und 2.000 weitere Kandidaten, die noch überprüft werden müssen, ausfindig gemacht haben. Auch Fehler, die im alten Referenzgenom vorhanden waren, wurden korrigiert. Diese Version 2.0 des menschlichen Genoms, T2T-CHM13, wird in Zukunft sicherlich im Mittelpunkt vieler Entdeckungen in der Genetik stehen.

Wissenschaftler haben bereits genetische Varianten in der Centromer-Region identifiziert. Es bleibt abzuwarten, ob diese Feinheiten an der Entstehung von Krankheiten beteiligt sind. Andere Regionen, die nun zugänglich sind, könnten die Geheimnisse der Evolution der menschlichen Spezies enthüllen. Strukturell könnte die Analyse der Zentromersequenzen den Wissenschaftlern Aufschluss darüber geben, warum sich das Zentromer hier und nicht anderswo bildet, obwohl es dafür keine besonderen Anhaltspunkte zu geben scheint. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Feld der Möglichkeiten unendlich zu sein scheint.

Die Datenbank bereichern

Das T2T wird seine Untersuchungen hier nicht einstellen. Das Konsortium hat bereits das Human Pangenome Reference Consortium aufgenommen, das sich zum Ziel gesetzt hat, die DNA von 350 Individuen zu sequenzieren. „Bei der Pangenomik geht es darum, die Vielfalt der menschlichen Bevölkerung zu erfassen und es geht auch darum, sicherzustellen, dass wir das gesamte Genom korrekt erfasst haben“, erklärt Benedict Paten, Mitautor der in „Science“ erschienenen Artikel.

In der Zwischenzeit ergänzt das Referenzgenom T2T-CHM13 das Genom von 2001 (mit dem Namen GRCh38) und steht vollständig kommentiert im UCSC Genome Browser zur Verfügung, bereit, um von Wissenschaftlern aus aller Welt in alle Richtungen auseinandergenommen zu werden.

Urhebender Autor: Julie Kern