Covid-19 : des points communs avec une maladie génétique rare ouvrent une nouvelle piste

La réponse immunitaire développée excessivement chez des patients sévèrement touchés par le Covid-19 présente, par certains aspects, des similitudes avec celle observée dans une maladie génétique rare, le Savi. Ainsi, le virus pourrait ne pas être l'unique cause des « orages cytokiniques ». Une nouvelle piste pour combattre le Covid-19 dans laquelle les scientifiques vont mettre à profit leurs connaissances acquises dans les pathologies génétiques rares. 

Une large majorité des personnes infectées par le nouveau coronavirus développe une forme légère de Covid-19. Cependant, parmi les patients jusqu'ici dépistés, 15 % nécessitent d'être hospitalisés et 5 % devront être admis en réanimation pour une forme sévère. Pour améliorer le pronostic de ces malades, il est indispensable de comprendre s'ils présentent des spécificités.

Hormis les éventuelles pathologies associées qui compliquent leur situation clinique (excluant les causes de comorbidités et âge avancé), le système de défense de leur organisme semble aussi impliqué. En effet, une semaine environ après le début des symptômes, l'aggravation de l'état respiratoire observée chez certains n'est pas uniquement liée au virus : elle est aussi associée à une réponse immunitaire exagérée.

Des similitudes dans la réponse immunitaire des cas sévères de Covid-19 avec une maladie génétique rare ouvrent la voie pour de nouvelles recherches. © Halpoint, Adobe Stock  

Dérèglement de la réponse immunitaire face à l'inflammation

On parle d'« orage cytokinique », un phénomène lié à la production en excès de certains médiateurs de l'inflammation (les cytokines), dont l'interleukine-6 (IL-6). D'autres marqueurs de la réponse aux infections, comme les interférons (IFN), semblent en revanche fortement diminués dans les formes graves. Par ailleurs, le virus peut être détecté dans les cellules du sang, alors que ce n'est pas le cas chez les patients qui souffrent de formes légères, suggérant un mauvais contrôle de l’infection.

Cette réponse immunitaire particulière présente une certaine ressemblance avec celle qui est observée dans la vasculopathie de l'enfant associée à Sting (ou Savi, acronyme pour Sting Associated Vasculopathy with Onset in Infancy), une maladie génétique, rare, notamment responsable d'une atteinte pulmonaire.

Ce constat a conduit l'équipe de Frédéric Rieux-Laucat (Institut Imagine, Paris) à collaborer avec les services hospitaliers de l'hôpital Cochin à Paris (en particulier avec Benjamin Terrier en médecine interne et Solen Kernéis en infectiologie) prenant en charge des patients atteints de Covid-19. Leur objectif : mettre à profit les connaissances existantes sur le Savi pour aider à mieux lutter contre les formes sévères de la nouvelle maladie virale.

Des similitudes entre Covid-19 et Savi

Frédéric Rieux-Laucat explique que « les patients Savi présentent une mutation activatrice du gène Sting (Stimulator of Interferon Genes ou Stimulateur des Gènes de l'Interféron) qui conduit à la production en excès d'IFN et de cytokines inflammatoires comme l'IL-6. Elle conduit aussi à une infiltration de cellules immunitaires, dont des lymphocytes B, dans les poumons, mimant en quelque sorte une infection virale respiratoire constante. Sur le plan clinique, cette maladie se caractérise par des atteintes pulmonaires ou cutanées, telles que des engelures ou, dans les formes extrêmes, une gangrène des extrémités. » 

Cette maladie génétique se caractérise par des atteintes pulmonaires ou cutanées

Or, il est désormais établi que certains malades Covid-19 peuvent présenter des engelures. « Il semble donc que les réponses antivirales des patients qui présentent une forme sévère de Covid-19 aient des traits communs avec celles des patients Savi. »

Pour vérifier cette hypothèse, le laboratoire du chercheur mène désormais des travaux à partir d'échantillons sanguins, issus de prélèvements réalisés dans le cadre de soins dans l'aile Covid-19 du service de médecine interne de l'hôpital Cochin. Ils vont permettre une caractérisation très fine des cellules immunitaires impliquées dans la réponse qui se met en place chez les patients, ainsi que du taux de cytokines que leur organisme produit.

En comparant les taux mesurés chez les patients hospitalisés qui présentent une atteinte pulmonaire sévère ou critique à ceux associés aux formes légères ou modérées, ils souhaitent identifier des mécanismes spécifiques à valeur pronostique. 

La piste de la vulnérabilité d’origine génétique explorée

« D'ici quelques semaines, nous pourrions être en mesure d'établir une signature des voies dérégulées dans les différentes cellules immunitaires, qui constituerait un risque de complication. Cela pourrait aussi aboutir à des perspectives thérapeutiques personnalisées. » En effet, il existe déjà de nombreux médicaments disponibles pour moduler les voies moléculaires médiées par les cytokines, comme celles de l'IFN ou de l'IL-6.

Par ailleurs, l'hypothèse d'une prédisposition génétique des malades atteints de formes sévères est évaluée par les laboratoires de Jean-Laurent Casanova et de Laurent Abel, également à l'Institut Imagine à Paris. Leur cœur de métier est justement de caractériser les altérations génétiques impliquées dans les formes graves d'infections virales.

Par le passé, ils ont déjà identifié une centaine de mutations dont la résultante est une modification de la réponse immunitaire à une infection virale (perte ou accentuation de certaines voies de réponse), comme la tuberculose, l’herpès ou la grippe.

Par séquençage du génome de patients atteints de Covid-19, ils cherchent aujourd'hui à identifier des particularités génétiques qui accentuent la sévérité de l'infection par le SARS-CoV-2 ou, à l'inverse, qui limitent l'apparition de symptômes, parfois jusqu'à leur absence complète (cas des personnes asymptomatiques malgré une exposition certaine à l'infection).