Génétique des épilepsies : interview de Pierre Szepetowski

Pierre Szepetowski est directeur de recherche à l'Institut de neurobiologie de la Méditerranée (INMED) de Marseille, centre de recherche fondé et dirigé par Yehezkel Ben-Ari, et y est responsable de l'équipe GénétiqueGénétique des épilepsiesépilepsies isolées et associées. Il décrit l'influence de la génétique dans la pathologiepathologie.

Institut de neurobiologie de la Méditerranée (INMED), à Marseille. Plusieurs équipes travaillent dans ce laboratoire sur l’épilepsie. © INMED

Futura-Sciences : Quels sont les facteurs de prédisposition génétique de l'épilepsie ?

Pierre Szepetowski : Il est classique de distinguer les épilepsies « symptomatiques », pour lesquelles une cause est identifiée (tumeurtumeur cérébrale, accident vasculaire cérébralaccident vasculaire cérébral...), et les épilepsies « idiopathiques », dont l'origine génétique est suspectée. Les épilepsies sont cliniquement et génétiquement très hétérogènes. À l'heure actuelle, on considère qu'environ 30 % des épilepsies ont une origine génétique. Il s'agit rarement de mutations directement causales, c'est-à-dire de mutations situées dans un gènegène donné et causant un syndromesyndrome épileptique particulier, que l'on retrouve au niveau familial. On connaît un certain nombre de ces gènes, et les mutations touchent souvent, mais pas toujours, des canaux ioniquescanaux ioniques. Le plus souvent, des variations génétiques coexistent dans plusieurs gènes chez un individu donné, et c'est le nombre et la combinaison de ces variations (qui sont alors au sens strict du terme des facteurs de prédispositionprédisposition) qui contribuent à la pathologie.

FS : Quelles informations ces gènes apportent-ils sur le mécanisme de la crise épileptique ?

PSPS : Ces informations peuvent être de plusieurs sortes. On suppose qu'une mutation responsable d'une épilepsie donnée conduit à un déséquilibre entre influences excitatrices et inhibitrices s'exerçant sur l'activité des neuronesneurones. Ainsi, l'effet des mutations des canaux ioniques peut directement conduire à de tels déséquilibres. Dans d'autres cas, la mutation d'un gène dont la fonction est moins connue, amène à faire de nouvelles hypothèses et à imaginer des mécanismes plus originaux, ou moins directs. Par exemple, des anomaliesanomalies précoces du développement cérébral seront certainement de plus en plus souvent décelées au fur et à mesure que les méthodes d'imagerie cérébrale vont s'affiner. Une question essentielle sera alors de comprendre comment des facteurs non-génétiques peuvent intervenir pour modifier le programme génétique de développement cérébral. Bien entendu, l'approche génétique n'est qu'une des nombreuses méthodes d'étude possibles, et doit toujours être intégrée dans un contexte diversifié d'analyses neurobiologiques multiples.

FS : Comment pourrait-on traiter les patients porteurs de mutations ?

PS : D'une manière générale, et en dépassant le seul cadre des épilepsies, il faut garder à l'esprit que des décennies pourront séparer la découverte d'un gène en cause et la mise au point d'une possible thérapiethérapie. Les mécanismes physiopathologiques sont complexes et, par exemple, la répétition des crises peut générer des remaniements cérébraux ultérieurs. De manière schématique, on peut imaginer définir à partir des gènes et protéinesprotéines identifiés, des cibles thérapeutiques pour de nouveaux médicaments, ou mettre au point des stratégies de thérapie géniquethérapie génique dont la faisabilité et l'efficacité restent à étudier. Mais la recherche, qu'elle utilise l'outil génétique ou non, vise avant tout à comprendre, et la question des progrès thérapeutiques doit être abordée avec d'autant plus de précaution que les attentes peuvent être fortes.

FS : En plus des facteurs de prédisposition, existe-t-il des facteurs déclencheurs de l'épilepsie ?

PS : Certaines crises épileptiquescrises épileptiques peuvent être déclenchées par des stimuli externes. Dans ce cas, seules les personnes génétiquement susceptibles vont avoir une crise quand le stimulus survient : ce peut être une stimulationstimulation lumineuse intermittente dans le cas des crises photosensibles, ou encore la fièvrefièvre dans les convulsionsconvulsions fébrilesfébriles, voire des phénomènes plus subtils, tels que la lecture d'un texte difficile dans les épilepsies de la lecture...

FS : Quelles sont les principales pistes de recherche dans le domaine de la génétique des épilepsies ?

PS : À l'heure actuelle, plusieurs pistes sont privilégiées. Tout d'abord, la recherche s'intéresse aux modèles animaux. Certains sont des modèles naturels (lignées d'animaux qui ont des crises, comme les rats GAERS ou les poules Fayoumi), d'autres sont induits par l'injection de droguesdrogues, et d'autres sont génétiquement modifiés. Ainsi, chez la souris, on peut étudier l'effet de l'extinction d'un gène que l'on sait muter dans une épilepsie humaine. Ensuite, en génétique humaine, il y a trois grands types d'études : l'étude de rares familles de grande taille avec plusieurs membres atteints et un mode de transmission génétique simple ; l'étude de populations de sujets atteints non apparentés, en comparant leur matériel génétiquematériel génétique avec des sujets sains ; et la recherche sur puces à ADNADN de réarrangements chromosomiques (délétionsdélétions, duplications). D'une manière générale, on peut s'attendre dans le futur à des progrès dans la compréhension des interactions existant entre facteurs génétiques, une fois ceux-ci identifiés, et facteurs environnementaux.