Santé

Les cassures double brin et la protéine ATM

Dossier - Reconnaissance des cassures double brin de l'ADN
DossierClassé sous :génétique , ADN , chromosome

-

Ce dossier vous propose une revue d'un article scientifique récemment publié dans la revue Nature. Cet article aborde le problème de la réparation des cassures double brin de l'ADN de nos cellules. Au cours de la vie d'une cellule, celle-ci subit de nombreux stress qui risquent d'endommager son patrimoine génétique. L'événement le plus grave pour une cellule est l'apparition d'une cassure double brin d'un de ses chromosomes. Or jusqu'à présent les signaux permettant à la cellule d'activer son système de réparation étaient inconnus. C'est justement ces signaux que viennent d'identifier les chercheurs.

  
DossiersReconnaissance des cassures double brin de l'ADN
 

On sait depuis quelques années que la réponse de la cellule à une cassure double brin de l'ADN nécessite la protéine kinase ATM. Une mutation du gène codant pour cette protéine peut entraîner chez l'homme une maladie nommée "ataxia-telangiectasia" (AT). Les personnes qui en sont atteintes présentent divers troubles : dégénérescences cérébrales, déficiences immunitaires, atrophies des ovaires ou testicules, ainsi qu'une sensibilité anormale aux radiations, un vieillissement prématuré et un risque accru de développer des cancers. Leurs cellules présentent des anomalies de la morphologie des télomères (voir : Futura-Sciences : "La taille des télomères influence l'espérance de vie" ) ainsi que des anomalies dans le déroulement du cycle de division cellulaire.

Dans les cellules saines, lorsque des radiations entraînent des cassures double brin, la protéine ATM présente dans le noyau est activée et ajoute alors un groupe phosphate à différentes protéines cibles (on parle de phosphorylation). Ces protéines sont elle-même liées à un réseau de signalisation qui ralentit la progression de la cellule dans le cycle cellulaire et stimule la réparation de l'ADN.
Si le dommage subit par l'ADN est irréparable, la cellule est éliminée par l'enclenchement d'un programme de "suicide cellulaire" (apoptose).

Le signal d'activation de l'ATM était encore inconnu. Quelle était la différence entre les formes actives et inactives de l'ATM ? Comment les différentes protéines réparties dans le noyau peuvent-elles répondre d'une façon coordonnée, alors que le dommage est peut être limité à quelques cassures double brin perdues au milieu de plusieurs milliards de paires de base ?

L'étude de Bakkenist et Kastan montre qu'en absence d'atteinte de l'ADN, les protéines ATM forment des dimères. Cette association les empêche de se lier à d'autres protéines. Lorsqu'une cassure double brin se produit, il y a auto-phosphorylation des protéines formant le dimère au niveau de la sérine 1981. Cette phosphorylation réciproque entraîne la séparation du dimère en deux monomères. Les protéines ATM alors isolées peuvent se fixer sur leurs protéines cibles et entraîner la réaction en chaîne permettant soit la réparation de l'ADN, soit le suicide de la cellule.
Comme l'ATM est une protéine de taille importante, identifier l'acide aminé impliqué dans cette activation revenait à trouver une aiguille dans une botte de foin et c'est donc une avancée significative pour la compréhension du mécanisme.

Le mécanisme de réponse de l'ATM aux cassures double brin a des particularités intéressantes. C'est le premier exemple connu d'inactivation d'une kinase par un phénomène de dimérisation. De plus, la majorité des réponses à des endommagements de l'ADN ont lieu seulement dans les cellules se divisant activement (afin d'éviter que les erreurs apparues lors de la réplication ne soient transmises aux cellules filles).
Contrairement à ces mécanismes d'alerte et de réparation, la réponse de l'ATM agit aussi dans les cellules ne se divisant pas. Enfin, la sensibilité, l'étendue et la rapidité de la réponse de l'ATM sont réellement étonnantes. Des doses de radiation très faibles qui entraînent seulement quelques ruptures double brin dans une cellule humaine activent la majorité des ATM en quelques minutes.